Ein Team unter der Leitung von Professor für Biologie, Senior Vice Provost of Research an der NYU Abu Dhabi und Sehamuddin Galadari aus den Vereinigten Arabischen Emiraten hat eine neuartige strukturelle Modifikation der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) während einer Krebstherapie entdeckt, die den Weg für die Entwicklung ebnen könnte von wirksameren Krebsbehandlungen.
AMPK fungiert normalerweise als zellulärer Energiesensor, der aktiviert wird, wenn im Körper Energiemangel herrscht. Einmal aktiviert, stößt AMPK Ereignisse in der Zelle an, die das Energiegleichgewicht wiederherstellen. Die Hauptkomponente von AMPK existiert in zwei Isoformen (funktionell ähnliche Proteine) – AMPK-⍺1 und AMPK-⍺2.
In einem Papier in Zellberichte, stellte das Forschungsteam fest, dass das Caspase-3-Enzym während einer Krebsbehandlung spezifisch AMPK-⍺1 (aber nicht -⍺2) spaltet. Die Wissenschaftler identifizierten auch den genauen Ort der Kürzung – den Vorgang, etwas zu verkürzen, indem ein Teil davon entfernt wird – und stellten fest, dass abgespaltenes AMPK-⍺1 dadurch im Zellkern eingeschlossen wird.
Die Ergebnisse sind von erheblicher klinischer und biologischer Bedeutung, da sie Forschern helfen werden, ein Medikament zu konzipieren und zu entwickeln, das spezifisch auf gespaltenes AMPK-⍺1 im Zellkern abzielt, was die Wirksamkeit bestehender Chemotherapie oder Strahlentherapie erhöhen könnte.
Galadari kommentierte die Ergebnisse wie folgt: „Trotz der Fortschritte in der biomedizinischen Forschung und der klinischen Anwendung bleibt Krebs weltweit eine der häufigsten Todesursachen. Die meisten Krebsmedikamente wirken, indem sie den Tod in Krebszellen induzieren. Die Therapieresistenz ist jedoch weiterhin die größte Einschränkung Faktor bei der Heilung von Krebs. In unserer Arbeit auf der Grundlage von Zellkulturmodellen stellten wir fest, dass das im Zellkern verbleibende gespaltene AMPK-⍺1 Schutz vor dem durch Krebsmedikamente induzierten Zelltod verleiht und eine Resistenz gegen Chemotherapie verursacht.“
Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit Professor Grahame Hardie von der School of Life Sciences der University of Dundee durchgeführt. Hardie, ein Pionier in der AMPK-Forschung, entdeckte und definierte AMPK in den 1980er Jahren und charakterisierte mehrere seiner Funktionen.
Faisal Thayyullathil, Forscher an der NYUAD und leitender Autor der Veröffentlichung, kommentierte: „Interessanterweise wird das Gen, das für AMPK-α1 kodiert, häufig bei menschlichen Krebsarten amplifiziert , wodurch die Tumorzellen vor dem Zelltod geschützt werden.“
NYUAD-Forscher und Erstautor der Veröffentlichung, Anees Rahman, fügte hinzu, dass „ein verbessertes Verständnis der kompartimentspezifischen Funktionen von gespaltenem AMPK-α1 uns bei der Entwicklung von Strategien zur Optimierung des klinischen Ergebnisses therapeutischer Interventionen helfen wird“.
Anees Rahman Cheratta et al, Caspase-Spaltung und Kernretention des Energiesensors AMPK-α1 während der Apoptose, Zellberichte (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110761