Proteinmoleküle sind das Herzstück der Biologie. Unser typisches Verständnis von Proteinen besagt, dass jede Proteinart eine spezifische dreidimensionale Form hat, die es ihr ermöglicht, ihre Funktion zu erfüllen. Dieses Dogma wird durch intrinsisch ungeordnete Proteine in Frage gestellt, die ein Drittel aller Proteine ausmachen und zentrale biologische Funktionen haben, obwohl sich ihre Form ständig ändert.
Bisher basierte unser Verständnis der strukturellen Eigenschaften dieser faszinierenden Proteinklasse auf der Untersuchung nur einer kleinen Anzahl von Beispielen. In der Forschung veröffentlicht heute im Journal NaturForscher der Fakultät für Biologie der Universität Kopenhagen haben gezeigt, wie sich alle (ungefähr 28.000) ungeordneten Proteine im menschlichen Körper verhalten.
„Ich war schon immer von intrinsisch ungeordneten Proteinen fasziniert, weil sie den meisten Regeln, wie sich ein Protein verhalten sollte, zu widersprechen scheinen. In den letzten 20 Jahren haben wir daran gearbeitet herauszufinden, wie diese seltsamen Proteine aussehen und ob neue Regeln gelten müssen.“ angewendet, um sie zu beschreiben. Zum ersten Mal konnten wir nun die Struktur aller menschlichen ungeordneten Proteine untersuchen und damit beginnen, Ordnung in diese Welt der molekularen Unordnung zu bringen“, sagt Professor Kresten Lindorff-Larsen, Direktor des NNF-Zentrums PRISM , in dem die Forschung durchgeführt wurde.
Ziel des PRISM-Zentrums ist es, rechnerische Methoden aus der Biophysik und dem maschinellen Lernen mit Methoden aus der Zellbiologie zu kombinieren, um zu untersuchen, wie genetische Varianten Krankheiten verursachen. Bisher wussten die Forscher jedoch nicht, wie die meisten ungeordneten Proteine aussehen, und konnten daher nicht einmal ansatzweise untersuchen, wie Mutationen in den für sie kodierenden Genen Krankheiten verursachen können.
„Bis vor kurzem haben wir die ungeordneten Proteine einzeln untersucht, und es war wichtig, einen Weg zu finden, sie in größerem Maßstab zu untersuchen“, sagt Assistenzprofessor Giulio Tesei, einer der Hauptautoren der neuen Arbeit. „ Wir haben einen Ansatz entwickelt, bei dem wir experimentelle Messungen an ungeordneten Proteinen nutzen können, um ein Computermodell zur Vorhersage ihrer Eigenschaften zu entwickeln. Da dieses Modell sowohl genau als auch schnell ist, können wir uns jetzt alle ansehen.“
Die Studie wurde gemeinsam von der Bachelor-Studentin Anna Ida Trolle geleitet, die sagt: „Als ich mit dem Projekt begann, wusste ich nicht, dass man normalerweise nur ein oder zwei Proteine gleichzeitig untersucht. Als Giulio und Kresten das vorschlugen.“ Ich sollte etwa 28.000 Proteine untersuchen, ich wusste zum Glück nicht, wie verrückt die Idee war. Wir fanden jedoch schnell einen Weg, die große Datenmenge zu generieren und zu verfolgen, und konnten sie für das Studium der Biologie und Evolution nutzen von ungeordneten Proteinen.
Lindorff-Larsen kommt zu dem Schluss: „Dies war ein herausforderndes, aber auch äußerst unterhaltsames Projekt, das nur durch die Beiträge mehrerer Personen mit unterschiedlichem Fachwissen im PRISM-Zentrum möglich wurde. Wir haben neue Schritte zur Verknüpfung der molekularen Eigenschaften ungeordneter Proteine unternommen.“ zu ihrer biologischen Funktion und Rolle bei Krankheiten. Endlich beginnen wir, die Sprache ungeordneter Proteine zu verstehen.“
Mehr Informationen:
Giulio Tesei et al., Konformationsensembles des menschlichen intrinsisch ungeordneten Proteoms, Natur (2024). DOI: 10.1038/s41586-023-07004-5