Neue Erkenntnisse über uralte genetische Parasiten könnten zu medizinischen Durchbrüchen führen

Eine multidisziplinäre Studie, veröffentlicht in Natur hat die Struktur der Maschinerie aufgeklärt, die für das Schreiben eines Großteils unseres „dunklen Genoms“ verantwortlich ist – der 98 % unserer DNA, deren biologische Funktion weitgehend unbekannt ist. Diese Ergebnisse könnten den Anstoß für völlig neue Behandlungen für Autoimmunerkrankungen, Krebs und Neurodegeneration geben.

Ein internationales Team von Wissenschaftlern aus Rutgers und mehr als einem Dutzend anderer Institutionen, darunter sowohl aus der Wissenschaft als auch aus der Industrie, hat die ersten hochauflösenden Bilder und Strukturdetails eines virusähnlichen Elements namens LINE-1 veröffentlicht. Sie beschreiben es als „einen uralten genetischen Parasiten“, der einer der häufigsten Teile der menschlichen DNA ist. Die Forschung wurde von Martin Taylor von der Harvard Medical School und Forschern des Biotechnologieunternehmens ROME Therapeutics geleitet.

Retroelemente wie LINE-1 können als „springende Gene“ fungieren und haben durch einen Copy-and-Paste-Mechanismus einen großen Teil unseres dunklen Genoms geschrieben. Die überwiegende Mehrheit der halben Million LINE-1-Elemente in unserem Genom ist beschädigt – nur etwa 100 LINE-1-Elemente haben das Potenzial, in unseren Körperzellen aktiv zu sein.

LINE-1 ruht normalerweise in gesunden Zellen und kann sich bei Krankheiten freisetzen und Proteine ​​bilden, darunter eines namens LINE-1 ORF2-Protein (L1 ORF2p), das versucht, neue mutationsverursachende Kopien von LINE-1 wieder in unsere DNA einzufügen. Eine erhöhte Aktivität der LINE-1-Elemente scheint ein häufiger Auslöser für Autoimmunität, Krebs und andere Krankheiten zu sein.

Detaillierte Kenntnisse über LINE-1 sowie LINE-1-RNA und L1-ORF2p könnten die Entdeckung oder Entwicklung von Arzneimitteln ermöglichen, die an eines oder mehrere dieser Moleküle binden und verhindern, dass sie den Körper schädigen, so die Forscher. Es könnte auch zu grundlegenden Entdeckungen über Menschen und andere Lebewesen führen.

LINE-1 ORF2p fungiert als Reverse Transkriptase. Professor Eddy Arnold, einer von acht Mitautoren des Artikels, und Mitautor, Associate Research Professor Francesc Xavier Ruiz, beide am Rutgers Center for Advanced Biotechnology and Medicine (CABM), sind Experten für die Struktur von Reverse-Transkriptase-Enzymen.

„Ein zentrales Dogma der Molekularbiologie besagte, dass genetische Informationen immer von der DNA über die RNA zum Protein fließen“, sagte Ruiz. „Erst in den 1970er Jahren wurden Reverse Transkriptasen entdeckt – Proteine ​​wie L1 ORF2p, die RNA in zusätzliche DNA umwandeln, die in das Genom eingefügt wird – und dass sie für Retroviren wie HIV von zentraler Bedeutung sind.“

Ruiz fügte hinzu: „Die Strukturen der HIV-Reverse-Transkriptase aus dem Arnold-Labor erwiesen sich als entscheidender Wendepunkt bei der Entwicklung neuartiger Medikamente zur Bekämpfung des tödlichen Virus, und jetzt kann das Wissen über die L1-ORF2p-Reverse-Transkriptase und ihre Wirkungsweise in unseren Zellen entscheidend sein.“ Ähnlicher Wendepunkt im Kampf gegen Krebs, Autoimmunerkrankungen oder Alterung.

LINE-1 ist eines der häufigsten Elemente in der menschlichen DNA. Das Genom eines typischen Menschen enthält mehr als eine halbe Million Kopien der virusähnlichen DNA. Es ist somit ein wichtiger Teil des „dunklen Genoms“, des kaum verstandenen genetischen Materials, das keine Baupläne für die Proteine ​​liefert, die der menschliche Körper verwendet.

Arnold, der Anteilseigner von ROME Therapeutics ist und Beratungshonorare von ROME Therapeutics erhalten hat, war in den letzten vier Jahren an der Leitung der Bemühungen zur Strukturbestimmung beteiligt, und er und Ruiz trugen zum Design der Studie und zur Interpretation der Ergebnisse im Zusammenhang mit der Struktur, Funktion und Entwicklung von L1 ORF2p bei .

Arnolds Labor untersucht seit mehr als 35 Jahren Reverse-Transkriptase-Enzyme – die Proteine, die DNA erzeugen und versuchen, sie in das Wirtsgenom einzufügen. Die Entdeckungen seines Labors über die Struktur und Funktion der HIV-Reverse-Transkriptase leiteten die Entdeckung neuartiger Medikamente gegen HIV-Infektionen. Arnold sagte, er glaube auch, dass die Kartierung der Struktur von L1 ORF2p sowohl für die Biologie als auch für die Medizin von entscheidender Bedeutung sein könnte.

„Wie in der Arbeit erläutert, enthüllen diese Analysen die komplizierten Funktionsweisen der molekularen Maschine, die fast die Hälfte des menschlichen Genoms geschrieben hat“, sagte Arnold, der auch Board of Governors Professor und Distinguished Professor sowohl am CABM als auch am Department of Chemical Biology ist .

„Der gesunde Körper verfügt über Mechanismen, um diese zu unterdrücken, aber bei Krankheitszuständen wie Krebs funktionieren diese Systeme nicht richtig. Durch diese erstaunliche Teamleistung haben wir jetzt ein detailliertes Verständnis dafür, wie LINE-1 ORF2p funktioniert und welche Wirkung bestehende Medikamente haben und haben.“ funktioniert nicht und warum. Wir haben auch große Fortschritte in unserem Verständnis der Entwicklung dieser Elemente und ihrer möglichen Beziehung zu Viren gemacht. All dies war nur dank des äußerst kooperativen und multidisziplinären Teams möglich.“

Taylor sagte: „Ein Hauptgrund dafür, dass wir diese Fortschritte erzielen konnten, ist, dass wir über ein unglaublich talentiertes Team mit umfassenden Kenntnissen der Strukturbiologie und Biochemie sowohl mobiler Elemente als auch Viren verfügten. Wir bauten auf dem Fundament auf, das durch jahrzehntelange Forschung zur Umkehrung gelegt wurde.“ Transkriptasen von Arnold Labor und Kollegen.

Ruiz sagte, dass diese Moleküle „einen Einfluss auf uns haben, der weit über Krankheiten hinausgeht“. Forscher haben zum Beispiel herausgefunden, dass die Einfügung dieser „Junk“-DNAs in die Mitte der Gene, die für den Schwanz bei Hominiden kodieren, erklären könnte, warum wir keinen mehr haben Schwänze. Arnold fügte hinzu: „Tatsächlich sind die biologischen Funktionen des dunklen Genoms noch weitgehend unbekannt, aber die Aktivitäten dort können eindeutig prägen, wer wir sind.“