Neue Erkenntnisse über alte Reaktionsmechanismen zur Gewinnung von Arzneimittelmolekülen

Stickstoff ist ein wichtiges und häufig vorkommendes Element auf der Erde. Tatsächlich ist Stickstoff im gasförmigen Zustand das am häufigsten vorkommende Gas in der Atmosphäre. Dieses Element ist in unserem Körper als Teil unserer DNA und im Zentrum des Hämoglobins vorhanden. Stickstoff ist aber auch an unserer Gesundheit beteiligt.

Gesättigte stickstoffhaltige Heterocyclen gehören zu den häufigsten Molekülfragmenten in chemischen Verbindungen, insbesondere in der medizinischen Chemie. Diese Motive, die häufig in einer Vielzahl von umsatzstarken Arzneimitteln zu finden sind, steigern die biologische Aktivität, wenn sie in medikamentenähnliche Strukturen eingebaut werden. Die Synthese dieser zyklischen Amine ist jedoch mit erheblichen Herausforderungen verbunden.

Forscher des Instituts für chemische Forschung von Katalonien (ICIQ) haben ein neuartiges und einfaches metallfreies Protokoll zur intramolekularen C(sp3)–N-Bindungsbildung entwickelt, das die effiziente Synthese von biorelevanten zyklischen Molekülen sowie anderen stickstoffhaltigen Heterozyklen ermöglicht. Diese Arbeit veröffentlicht In Natursynthesestellt neue Werkzeuge zur Weiterentwicklung der synthetischen organischen Chemie vor.

Vor etwa einem Jahrhundert beschrieben Hofmann, Löffler und Freytag (HLF) einen Mechanismus zur Erzeugung zyklischer Verbindungen ohne Verwendung von Metallen. Diese Transformation beruht auf radikalischen Mechanismen, die auf Wasserstoffatomtransferreaktionen basieren. In den letzten Jahrzehnten hat die Verwendung hypervalenter Iodreagenzien (HIRs) die synthetische Anwendbarkeit und Nachhaltigkeit dieser Methoden deutlich erhöht.

Es bleiben jedoch noch einige gewaltige Herausforderungen. Die HLF-Methode weist immer noch eine hohe Selektivität in Richtung der Bildung von Fünfringen auf. Das ist bedauerlich, da Piperidin, ein Sechsring, eine der häufigsten Stickstoff-Zyklen in zugelassenen Medikamenten ist. Darüber hinaus lässt sich diese Reaktivität aufgrund unerwünschter Nebenreaktionen nicht auf die Bildung von Lactonen übertragen, einer weiteren weit verbreiteten Struktur in Pharmazeutika.

Alte Reagenzien, neue Tricks

Um diese Mängel zu beheben, haben die Forschungsgruppen um Prof. Monica H. Pérez-Temprano und Prof. Feliu Maseras einen neuartigen mechanistischen Ansatz gewählt, der vom traditionellen HLF-Mechanismus zu einem vielseitigen neuen Weg übergeht. Diese innovative Methode umgeht den klassischen Wasserstoffatomtransferprozess und erweitert die synthetischen Anwendungen von HIRs in metallfreien C(sp3)–N-Bindungsbildungsreaktionen.

Der in der Arbeit vorgestellte Durchbruch beinhaltet die Verwendung von Hexafluor-2-propanol (HFIP) als Lösungsmittel, um einen Einzelelektronentransfermechanismus zwischen HIRs und den Substraten freizuschalten. Dieser Prozess erzeugt ein Radikalkation, das die intramolekulare C(sp3)–N-Bindungsbildungsreaktion initiiert.

„HFIP ist ein faszinierendes und spannendes Lösungsmittel mit einzigartigen physikochemischen Eigenschaften, das bei C–H-Funktionalisierungsreaktionen eine zentrale Rolle spielt. Während seine Verwendung in metallfreien HIR-vermittelten Transformationen gut dokumentiert ist, war es beispiellos, dass dieses Lösungsmittel ein ausgeprägtes mechanistisches Paradigma hervorrufen konnte, das die traditionellen HAT-Prozesse umgeht“, erklärt Prof. Pérez-Temprano.

„Sowohl experimentelle als auch rechnerische Studien stützen diesen mechanistischen Vorschlag und unterstreichen die multifunktionale Rolle von HFIP bei der Ermöglichung der Reaktion. Die experimentellen Mechanismen wurden durch Dichtefunktionaltheorie-Berechnungen (DFT), die von Jiale Xie selbst durchgeführt wurden, weiter verdeutlicht. Jiale ist die Erstautorin dieser Arbeit und promoviert derzeit am ICIQ“, fügt Prof. Feliu Maseras hinzu.