Polychlorierte Biphenyle (PCBs) werden in großem Umfang in industriellen und kommerziellen Produkten wie Kunststoffen, Farben, elektronischen Geräten und Isolierflüssigkeiten verwendet. Ihre Herstellung wurde wegen ihrer Toxizität ab Ende der 1970er Jahre weitgehend verboten, aber große Mengen verbleiben immer noch in unserer Umwelt und reichern sich im Körper von Tieren an.
Chirale PCBs sind PCBs, die zwei spiegelbildliche Isomere aufweisen; diese Isomere sind identische Spiegelungen voneinander mit der gleichen Zusammensetzung. Chirale PCB sind besonders gefährlich, weil sie mehr Chloratome enthalten, die vom Körper nur schwer abgebaut werden können, sodass sie sich leicht im Körper anreichern können und ihre Isomere unterschiedlich verstoffwechselt werden, was zu isomerspezifischer Toxizität führt (insbesondere zu neurologischen Entwicklungsproblemen). Der Prozess hinter diesem selektiven Metabolismus war jedoch bisher nicht bekannt.
Um dem entgegenzuwirken, hat eine Forschungsgruppe aufgeklärt, wie körpereigene Enzyme die spiegelbildlichen Isomere ungleichmäßig verstoffwechseln. Diese Ergebnisse werden es ermöglichen, den PCB-Stoffwechsel und die Entgiftungswege bei Tieren abzuschätzen. Sie werden auch zur Entwicklung von Technologien beitragen, um Vorhersagen über die Spiegelisomere von chiralen PCB zu treffen, damit wir ein besseres Verständnis der potenziellen Toxizität bei Menschen und anderen Säugetieren erlangen können.
Die Forschungsergebnisse wurden in veröffentlicht Umweltwissenschaft und -technologie und Chemosphäre.
Auch wenn die Herstellung und Verwendung von PCBs vor rund 50 Jahren verboten wurde, verbleiben sie immer noch in der Umwelt. Es wurde festgestellt, dass sich PCB durch die Nahrungsaufnahme im Körper von Menschen und anderen Tieren anreichern. Insbesondere PCBs mit vielen Chlorbindungen sind wasserfest und zersetzen sich nicht so leicht.
Dadurch können sich hohe Konzentrationen dieser PCB im Körper der Tiere anreichern, was sich nachteilig auf ihre Gesundheit auswirkt. Die Toxizität von PCB wird durch den Arylkohlenwasserstoffrezeptor (AhR) induziert, der ähnliche nachteilige Wirkungen wie eine Dioxinvergiftung wie Krebs, Teratogenese und Schädigung des Immunsystems verursacht. Es werden Untersuchungen zu den speziellen Arten von PCB durchgeführt, von denen allgemein bekannt ist, dass sie diese Effekte verursachen, nämlich dioxinähnliche PCB mit einer ortho-Chlor-Substitution im Biphenylring ihrer chemischen Struktur oder PCB ohne Substitutionen.
Wenn ein PCB jedoch mehr als drei Chlorsubstitutionen an der ortho-Position des Biphenylrings aufweist, wird es zu einem spiegelbildlichen Isomer, das als chirales PCB bezeichnet wird. Diese chiralen PCB zeigen keine dioxinähnliche Toxizität, sind aber weitaus gefährlicher, da sie an die Ryanodinrezeptoren (RyR) in Organismen binden und neurotoxisch werden.
Die beiden spiegelbildlichen Isomere (Atropisomere genannt) in chiralen PCBs haben identische physikalische und chemische Eigenschaften und liegen in kommerziellen chiralen PCBs in einem Verhältnis von 1:1 vor, aber in der Umwelt und bei Tieren wie Regenwürmern und Walen werden häufig verzerrte Verhältnisse beobachtet. sowie Menschen. Es wird angenommen, dass diese Art von unausgeglichenem Verhältnis hauptsächlich durch den Stoffwechsel verursacht wird und dass eines der Atropisomere eines chiralen PCB stärker von der Stoffwechselreaktion beeinflusst wird, wodurch seine Konzentration verringert wird.
Unterschiede in der Metabolisierung dieser Atropisomere und die strukturelle Anordnung der Stoffwechselenzyme wurden bisher kaum erforscht.
Um diese Wissenslücke zu schließen, führte das Team Forschungen durch, die sich auf das metabolische Enzym Cytochrom P450 (CYP-Enzym) konzentrierten. Das CYP-Enzym reagiert mit Fremdverbindungen, die in den Körper eines Tieres gelangen (z. B. Chemikalien oder Schadstoffe in Lebensmitteln oder Medikamenten). CYP kann sie in wasserlösliche Verbindungen umwandeln und deren Ausscheidung aus dem Körper fördern. Frühere Forschungen dieser Gruppe haben gezeigt, dass CYP-Enzyme dioxinähnliche PCB hydroxylieren und dechlorieren.
Dies verringert die Bindung eines PCB an AhR und erhöht seine Wasserlöslichkeit, was die Ausscheidung aus dem Körper fördert und somit seiner Toxizität entgegenwirkt. Mit anderen Worten, CYP ist ein wichtiges Enzym, das bestimmt, ob PCBs vom Körper als toxische Verbindungen behandelt werden oder nicht. Um die metabolische Wirkung von CYP auf chirales PCB zu messen, richteten die Forscher ein CYP-Enzym- und PCB-Docking-Modell ein. Sie verwendeten dies, um die Struktur von PCB-Metaboliten und die Struktur des CYP abzuschätzen, das entscheidet, jedes der PCB-Atropisomere unterschiedlich zu metabolisieren.
Für das Experiment wählte die Gruppe drei Arten von chiralem PCB aus, jedes mit einer unterschiedlichen Anzahl an substituierten Chloratomen; CB45 (4 Chlorsubstitutionen), CB91 (5 Chlorsubstitutionen) und CB183 (7 Chlorsubstitutionen). Sie trennten die Atropisomere für jede Art von chiralem PCB mittels Chromatographie und ließen sie mit einem menschlichen CYP-Enzym reagieren. Es wird angenommen, dass die Forschung zur Trennung der Atropisomere und deren Reaktion bisher noch nicht durchgeführt wurde.
Die Ergebnisse zeigten große Unterschiede darin, wie jedes Atropisomer metabolisiert wird. Obwohl die beiden Atropisomere in einem PCB die gleiche physikalische und chemische Zusammensetzung haben, sind sie biologisch unterschiedlich. Die Forscher fanden heraus, dass eines der chiralen PCB-Atropisomere stärker metabolisiert wurde als das andere, wodurch das 1:1-Verhältnis gestört wurde.
Darüber hinaus wird angenommen, dass die Menge des (aS)-CB183-Atropisomers abnimmt, da es stärker metabolisiert wird als das andere Atropisomer, und dies wird durch Berichte über eine geringe Akkumulation von (aS)-CB183 beim Menschen gestützt.
Aber warum werden diese physikalisch und chemisch identischen Atropisomere vom CYP-Enzym unterschiedlich verstoffwechselt? Um dieses Rätsel zu lösen, verwendeten die Forscher ein Computermodell, um zu untersuchen, wie leicht sich jedes chirale PCB-Atropisomer an die chemische Struktur von CYP bindet. Sie fanden heraus, dass, wenn ein Atropisomer die Substratbindungshöhle im Inneren des CYP-Enzyms füllt, die Aminosäuren von CYP (die die Höhle bilden) die Bindung zwischen CYP und dem Atropisomer stören.
Daher wird das Atropisomer, das nicht durch die Aminosäuren von CYP gestört wird, leicht metabolisierbar (Atropisomer (aR)-CB45 in CB45 und (aS)-CB183 in CB183), was zu Änderungen des ursprünglichen 1:1-Verhältnisses von Atropisomeren führt gefunden in chiralem PCB.
Die Ergebnisse dieser Forschung werden nützlich sein, um Vorhersagen über die Atropisomere von chiralen PCBs zu machen, die sich leicht im Körper von Tieren anreichern. Mit anderen Worten, es kann ermittelt werden, welches Atropisomer durch die Stoffwechselreaktion mit CYP-Enzymen reduziert wird und welches Atropisomer im Körper verbleibt. Die Toxizität eines chiralen PCB wird durch die Bindung an RyR aktiviert, obwohl die Fähigkeit zur Bindung an RyR zwischen den Atropisomeren unterschiedlich ist. Daher wird es diese Forschung ermöglichen, die Toxizität von chiralen PCBs abzuschätzen.
Mehr Informationen:
Hideyuki Inui et al, Unterschiede in der enantioselektiven Hydroxylierung von 2,2′,3,6-Tetrachlorbiphenyl (CB45) und 2,2′,3,4′,6-Pentachlorbiphenyl (CB91) durch menschliche und Ratten-CYP2B-Unterfamilien, Umweltwissenschaft und -technologie (2022). DOI: 10.1021/acs.est.2c01155
Terushi Ito et al, Enantioselektiver Metabolismus von chiralem polychloriertem Biphenyl 2,2′,3,4,4′,5′,6-Heptachlorbiphenyl (CB183) durch menschliche und Ratten-CYP2B-Unterfamilien, Chemosphäre (2022). DOI: 10.1016/j.chemosphere.2022.136349