Mit großer Unterstützung durch künstliche Intelligenz und einer großen Dosis menschlicher Berührung hat das Labor von Tim Cernak an der University of Michigan eine Entdeckung gemacht, die den zeitaufwändigen chemischen Prozess des Aufbaus von Molekülen, die die Medikamente, Agrochemikalien oder Materialien von morgen sein werden, dramatisch beschleunigt.
Die Entdeckung, veröffentlicht in der Ausgabe vom 3. Februar Wissenschaftist der Höhepunkt jahrelanger chemischer Synthese und datenwissenschaftlicher Forschung des Cernak Lab am College of Pharmacy and Department of Chemistry.
Ziel der Forschung war es, Schlüsselreaktionen bei der Synthese eines Moleküls zu identifizieren und den Prozess letztendlich auf möglichst wenige Schritte zu reduzieren. Am Ende gelang Cernak und seinem Team die Synthese eines komplexen, in der Natur vorkommenden Alkaloids in nur drei Schritten. Frühere Synthesen hatten zwischen sieben und 26 Schritte durchlaufen.
„Eine chemische Struktur herzustellen, die Atome genau an der richtigen Stelle hat, um Ihnen beispielsweise wirksame und ungiftige Medikamente zu geben, ist schwierig“, sagte Cernak, Assistenzprofessor für medizinische Chemie und Chemie. „Es erfordert eine chemische Synthesestrategie, die auf den chemischen Bausteinen basiert, die man tatsächlich kaufen und dann mithilfe chemischer Reaktionen zusammenfügen kann.“
Diese Errungenschaft hat starke Auswirkungen auf die Beschleunigung der Entwicklung von Arzneimitteln.
Cernak verglich den Aufbau dieser komplexen Moleküle mit Schachspielen. Sie müssen eine Reihe von Zügen orchestrieren, um zum Ende des Spiels zu gelangen. Während es eine nahezu unendliche Anzahl möglicher Züge gibt, gibt es eine Logik, der gefolgt werden kann.
„Wir haben hier eine Logik entwickelt, die auf der Graphentheorie basiert, um so schnell wie möglich zum Ende zu kommen“, sagte er.
Cernak und Kollegen verwendeten die SYNTHIA Retrosynthesis Software, die Wissenschaftlern eine Datenbank mit Wegen oder Schritten und Formeln für Millionen von molekularen Strukturen zur Verfügung stellt. Dies gab dem Team eine enorme Menge an computergestützten Synthesedaten, mit denen es spielen konnte.
Unter Verwendung eines Algorithmus, den sie zur Kuratierung der Daten entwickelt hatten, identifizierten die Forscher die Schritte entlang des Pfades, die große Auswirkungen hatten, oder Schlüsselschritte, und die Schritte, die Fortschritte in Richtung Abschluss der Synthese machten, aber letztendlich für den gesamten Prozess ineffizient waren.
„Wir hoffen, dass diese Forschung zu besseren Medikamenten führen kann“, sagte Cernak. „Bisher waren wir in den molekularen Strukturen, auf die wir mit chemischer Synthese schnell zugreifen können, begrenzt.“
Zu den Co-Autoren gehören Yingfu Lin, Senior Research Fellow in Pharmazie; Rui (Sam) Zhang, Doktorand in Chemie; und Di Wang, Doktorand in Pharmazie.
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Yingfu Lin et al, Computergestützte Generierung von Schlüsselschritten in der Alkaloid-Totalsynthese, Wissenschaft (2023). DOI: 10.1126/science.ade8459