Zielgerichtete Medikamente zielen darauf ab, genau die Stelle im Körper zu lokalisieren, an der sich erkranktes Gewebe befindet und wo das Medikament benötigt wird. Zu den vielfältigen Vorteilen der Verabreichung eines zielgerichteten Medikaments gehört eine erhöhte Wirksamkeit, da das Medikament sorgfältig auf Spezifität ausgelegt ist, wodurch Nebenwirkungen reduziert und Schäden an gesundem Gewebe minimiert werden. Folglich verbessert dieser Ansatz die Lebensqualität des Patienten während der Behandlung.
Oligonukleotide (ONs), speziell entwickelte kurze DNA- oder RNA-Ketten, haben sich zu einem entscheidenden Werkzeug mit immensem Potenzial in der personalisierten Medizin entwickelt. Diese therapeutischen ONs werden bereits bei Erkrankungen wie bestimmten Arten von Muskeldystrophie und Lebererkrankungen eingesetzt, die mit herkömmlichen Medikamenten nicht behandelt werden können.
Je nach Typ können ONs die Produktion eines Proteins in der Zelle verhindern oder verändern, was insbesondere bei Krankheiten von Vorteil ist, die durch die Überproduktion eines bestimmten Proteins verursacht werden.
Peptidkonjugate als präzise Lösung zur Arzneimittelabgabe
Eine anhaltende Herausforderung besteht jedoch darin, therapeutische ONs präzise an ein breiteres Spektrum von Geweben abzugeben, in denen eine Behandlung erkrankter Zellen erforderlich ist. Forscher haben versucht, diese Hürde zu überwinden, indem sie kleine, spezifische Proteinmarker an diese ONs anbrachten, sogenannte Peptidkonjugate, die für die erkrankten Zellen erkennbar sind.
Ein solches Peptid ist das Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP1), das verwendet wurde, um therapeutische ONs gezielt auf die Bauchspeicheldrüse auszurichten. Dieses Peptid ist das natürliche Analogon des Diabetes- und Fettleibigkeitsmedikaments Semaglutid, das unter den Marken Ozempic, Rybelsus und Wegovy verkauft wird.
Die Positionierung chemischer Modifikationen am therapeutischen ON ist entscheidend für den klinischen Erfolg dieser Medikamentenklasse. Ebenso könnte die Platzierung von GLP1 in Peptid-ON-Konjugaten von absoluter Bedeutung sein. Allerdings waren für die Platzierung des Liganden innerhalb der ON-Sequenz bisher spezielle und kostspielige ON-Bausteine erforderlich.
Entwicklung von Peptidkonjugaten ohne teure Bausteine
In enger Zusammenarbeit mit Novo Nordisk haben Professor Kurt Gothelf und seine Forschungsgruppe nun eine Methode entwickelt, um den Aufbau einer gesamten Bibliothek therapeutischer ON-Peptid-Konjugate zu vereinfachen. Als zentraler Teil der Zusammenarbeit hat iNANO Ph.D. Der Student Jakob M. Smidt besuchte den Spezialisten Lennart Lykke bei Novo Nordisk in Måløv.
Die Expertise führte zu einer äußerst erfolgreichen Zusammenarbeit mit neuartigen Entdeckungen, die für Forscher in der Pharmaindustrie und an Universitäten von Nutzen sind. Im Rahmen dieser Zusammenarbeit haben die Forscher eine Synthesemethode für ON-Konjugate entdeckt, die eingebaute Griffe und einen speziellen Linker enthält und eine einfache Verknüpfung von ONs mit einem Peptidmarker durch Anpassung des pH-Werts ermöglicht.
Der bemerkenswerte Aspekt dieser Methode ist der Wegfall der Notwendigkeit spezieller und teurer ON-Bausteine zur Integration von Peptiden in die Oligonukleotidsequenz.
Potenzial für eine wirksame Medizin mit mehreren Funktionen
Die Bedeutung dieser Methode liegt in der Rationalisierung des Prozesses, wodurch die Herstellung dieser Konjugate zugänglicher und kostengünstiger wird. Dieser Durchbruch birgt das Potenzial, therapeutische ONs mit mehreren Funktionen herzustellen und den Weg für wirksamere Medikamente zu ebnen.
Durch die Kombination der Fachkenntnisse in der ON-Chemie, einschließlich neuartiger Funktionalisierungstechnologie, des Gothelf-Labors mit dem Erbe der Peptidwissenschaft von Novo Nordisk ist eine neue und robuste Konjugationschemie entstanden. Die Methode hat Einblicke in die Struktur-Aktivitäts-Beziehung von ON-Konjugaten ermöglicht und ist somit ein sehr wichtiger wissenschaftlicher Beitrag zum Verständnis dieser vielversprechenden Klasse therapeutischer Moleküle.
Diese Arbeit ist das Ergebnis einer fruchtbaren öffentlich-privaten Zusammenarbeit, bei der Wissen und neue Ideen offen geteilt und diskutiert wurden, mit dem gemeinsamen Ziel, eine wissenschaftliche Wirkung zu erzielen und möglicherweise einen Unterschied für Menschen mit Krankheiten zu bewirken.
Gothelf stellt sich eine Zukunft vor, in der diese Methode ON-basierte Medikamente auf bestimmte Gewebe im Körper lenkt. Die Entwicklung dieser Methode stellt einen bedeutenden Schritt hin zu wirksameren und zielgerichteteren Arzneimitteln dar und weist auf das Potenzial maßgeschneiderter therapeutischer ONs hin, Arzneimittel genau an die vorgesehene Stelle im Körper zu bringen.
Mehr Informationen:
Jakob Melgaard Smidt et al., Synthese von Peptid-siRNA-Konjugaten über interne Sulfonylphosphoramidat-Modifikationen und Bewertung ihrer In-vitro-Aktivität, Nukleinsäureforschung (2023). DOI: 10.1093/nar/gkad1015