Neuartiges molekulares Design für verbesserte Wirksamkeit und Sicherheit in der Strahlentheranostik

Radiotheranostik verkörpert die Konvergenz diagnostischer und therapeutischer Radiopharmazeutika auf einer einheitlichen Plattform. Bei der Krebsbehandlung werden bei radiotheranostischen Verfahren typischerweise Antikörper eingesetzt, die an Proteine ​​binden, die reichlich auf der Oberfläche von Krebszellen vorkommen. Die Antikörper sind mit einem geeigneten Radioisotop markiert, was bildgebende Verfahren zur Diagnose von Krebs erleichtert und zur Behandlung von Krebszellen eingesetzt werden kann, um sie mit tödlicher Strahlung zu bombardieren.

Obwohl radioaktiv markierte Antikörper als Behandlung von Krebs vielversprechend sind, erschweren mehrere Hürden ihre klinische Umsetzung. Das auffälligste Hindernis ist die langsame Blutclearance, die zu Knochenmarksvergiftungen führt. Mittlerweile zeigen radioaktiv markierte Antikörperfragmente eine schnelle Blutclearance, verursachen jedoch eine Akkumulation und eine langsame Clearance der radioaktiv markierten Partikel (oder Radiometaboliten) aus den Nieren, was auch als renale Retention bezeichnet wird.

Das Problem der erhöhten Radioaktivität in den Nieren durch die radioaktiv markierten Antikörperfragmente – die sich nachteilig auf die Diagnosegenauigkeit und die Therapieergebnisse auswirkt – behindert seit mehr als drei Jahrzehnten den Fortschritt der Radiotheranostik-Anwendungen.

Kürzlich haben Forscher der medizinischen Chemie der japanischen Chiba-Universität neue radioaktiv markierte Antikörperfragmente entwickelt und sie in einem Mausmodell getestet. Sie fanden heraus, dass die neuartigen mit Radioisotopen markierten Antikörperfragmente die schnelle Eliminierung der resultierenden Radiometaboliten aus den Nieren von Mäusen erleichtern. Genauer gesagt entwickelte das Team Reagenzien auf der Basis von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure (DOTA) für radiotheranostische Anwendungen. Ihre Studie wurde im veröffentlicht Zeitschrift für Medizinische Chemie.

Auf die Frage nach ihrem neuartigen molekularen Design erklärt Dr. Hiroyuki Suzuki, der Hauptautor der Studie von der Graduate School of Pharmaceutical Sciences der Universität Chiba: „Wir haben ein radioaktiv markiertes Antikörperfragment entwickelt, das die Radioaktivität in den Nieren senkte, wobei wir DOTA verwendeten.“ als radioaktiver Markierungsteil. DOTA ist ein vielversprechender Chelator, wobei ein Chelator ein Molekül ist, das mit einem Metallion, beispielsweise einem Radiometall, einen stabilen Komplex bildet; dies würde potenzielle radiotheranostische Anwendungen finden.“

Das Team entwickelte außerdem ein weiteres DOTA-Derivat und testete dessen Wirksamkeit anhand eines Mausmodells.

Frühere von derselben Gruppe veröffentlichte Forschungsarbeiten befassten sich mit dem Problem der Nierenretention, indem sie eine Strategie zur „Nierenbürstengrenze“ entwickelten. Dazu gehörte die Einführung einer enzymspaltbaren Bindung – einer chemischen Bindung, die nur durch bestimmte Enzyme aufgebrochen werden kann – zwischen der Radiomarkierung und der Konjugationseinheit, die sie mit dem Antikörper verbindet. Die Enzyme auf der renal freigesetzten Bürstensaummembran erkennen und spalten diese Verbindung und ermöglichen so die schnelle Ausscheidung von Radiometaboliten über den Urin.

Aufbauend auf der Strategie der Nierenbürstensaums entwickelte Dr. Suzukis Team neue radiojodierte Antikörperfragmente mit enzymspaltbaren Bindungen. Nach der Injektion der neu entwickelten DOTA-basierten Reagenzien in tumortragende Mäuse führte das Team eine physiologische Bildgebung mittels Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie durch, die die von den injizierten Radiopharmazeutika emittierte Gammastrahlung erfasst.

An Labormäusen durchgeführte Experimente zeigten eine schnelle renale Ausscheidung der erzeugten Radiometaboliten. Bemerkenswert ist, dass eines der radioaktiv markierten Antikörperfragmente ([111In]In-DO3AichBu-Bn-FGK-Fab) zeigte eine erhebliche Anreicherung in murinen Tumoren, was ihr Potenzial als wirksames diagnostisches Instrument unterstreicht und den Weg für zukünftige klinische Bewertungen ebnet. Obwohl die Autoren der Studie zugeben, dass zusätzliche Anstrengungen erforderlich sind, um die Anwendbarkeit auf die Therapie zu bestätigen, zeigen ihre Ergebnisse vielversprechende klinische Anwendungen.

Daher könnte diese Forschung den Fortschritt der Strahlentheranostik beschleunigen, indem sie eine verbesserte diagnostische Präzision und Therapie kombiniert und gleichzeitig potenzielle Nebenwirkungen minimiert. „Diese Studie wird zur Entwicklung von Radiopharmazeutika beitragen, die Radiotheranostika bereitstellen können, die eine genauere Diagnose und Therapie mit weniger Nebenwirkungen ermöglichen. Radiotheranostika können zu personalisierten medizinischen Ansätzen mit enormen Vorteilen für die behandelten Patienten beitragen“, schließt Dr. Hiroyuki Suzuki.