Neuartige Nanopartikel ermöglichen eine innovative Krebs-Chemoimmuntherapie

Forscher der University of Pittsburgh haben krebsbekämpfende Nanopartikel entwickelt, die laut einer neuen Studie gleichzeitig ein Chemotherapeutikum und eine neuartige Immuntherapie liefern Natur Nanotechnologie heute erschienene Studie.

Der neue Immuntherapie-Ansatz schaltet ein Gen aus, von dem die Forscher entdeckten, dass es an der Immunsuppression beteiligt ist. In Kombination mit einem bestehenden Chemotherapeutikum und verpackt in winzige Nanopartikel ließ die Therapie Tumore in Mausmodellen von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs schrumpfen.

„Es gibt zwei innovative Aspekte unserer Studie: die Entdeckung eines neuen therapeutischen Ziels und eines neuen Nanoträgers, der bei der selektiven Abgabe von Immuntherapien und Chemotherapeutika sehr effektiv ist“, sagte der leitende Autor Song Li, MD, Ph.D., Professor für Pharmazeutische Wissenschaften an der Pitt School of Pharmacy und Forscherin am UPMC Hillman Cancer Center. „Ich freue mich über diese Forschung, weil sie sehr translational ist. Wir wissen noch nicht, ob unser Ansatz bei Patienten funktioniert, aber unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass es viel Potenzial gibt.“

Die Chemotherapie ist eine Säule der Krebsbehandlung, aber verbleibende Krebszellen können bestehen bleiben und einen Tumorrückfall verursachen. Dieser Prozess beinhaltet ein Lipid namens Phosphatidylserin (PS), das sich normalerweise in der inneren Schicht der Tumorzellmembran befindet, aber als Reaktion auf Chemotherapeutika an die Zelloberfläche wandert. An der Oberfläche wirkt PS als Immunsuppressivum und schützt verbleibende Krebszellen vor dem Immunsystem.

Die Pitt-Forscher fanden heraus, dass die Behandlung mit den Chemotherapeutika Fluorouracil und Oxoplatin (FuOXP) zu erhöhten Spiegeln von Xkr8 führte, einem Protein, das die Verteilung von PS auf der Zellmembran steuert. Dieser Befund legte nahe, dass die Blockierung von Xkr8 Krebszellen daran hindern würde, PS an die Zelloberfläche zu schieben, wodurch Immunzellen Krebszellen beseitigen könnten, die nach einer Chemotherapie zurückgeblieben sind.

In einer unabhängigen Studie, die kürzlich in veröffentlicht wurde ZellberichteYi-Nan Gong, Ph.D., Assistenzprofessor für Immunologie in Pitt, identifizierte Xkr8 ebenfalls als neuartiges therapeutisches Ziel zur Verstärkung der Anti-Tumor-Immunantwort.

Li und sein Team entwarfen Schnipsel des genetischen Codes namens Short Interference RNA (siRNA), die die Produktion bestimmter Proteine ​​– in diesem Fall Xkr8 – unterbricht. Nachdem siRNA und FuOXP zusammen in Nanopartikel mit doppelter Wirkung verpackt worden waren, bestand der nächste Schritt darin, sie auf Tumore auszurichten.

Nanopartikel sind normalerweise zu groß, um intakte Blutgefäße in gesundem Gewebe zu durchqueren, aber sie können Krebszellen erreichen, da Tumore manchmal schlecht entwickelte Gefäße mit Löchern haben, die ihnen den Durchgang ermöglichen. Dieser Tumor-Targeting-Ansatz ist jedoch begrenzt, da viele menschliche Tumore keine Löcher haben, die groß genug sind, um Nanopartikel passieren zu lassen.

„Wie eine Fähre, die Menschen von einer Seite des Flusses zur anderen befördert, wollten wir einen Mechanismus entwickeln, der es Nanopartikeln ermöglicht, intakte Blutgefäße zu durchqueren, ohne auf Löcher angewiesen zu sein“, sagte Li.

Um eine solche Fähre zu entwickeln, verzierten die Forscher die Oberfläche der Nanopartikel mit Chondroitinsulfat und PEG. Diese Verbindungen helfen den Nanopartikeln, auf Tumore abzuzielen und gesundes Gewebe zu vermeiden, indem sie an Zellrezeptoren binden, die sowohl in Tumorblutgefäßen als auch in Tumorzellen vorkommen, und die Verweildauer im Blutkreislauf verlängern.

Bei der Injektion in Mäuse gelangten etwa 10 % der Nanopartikel zu ihrem Tumor – eine deutliche Verbesserung gegenüber den meisten anderen Nanocarrier-Plattformen. Eine frühere Analyse veröffentlichter Forschungsergebnisse ergab, dass im Durchschnitt nur 0,7 % der Nanopartikeldosen ihr Ziel erreichen.

Die Dual-Action-Nanopartikel reduzierten die Migration von immunsupprimierendem PS zur Zelloberfläche drastisch im Vergleich zu Nanopartikeln, die nur das Chemotherapeutikum FuOXP enthielten.

Als nächstes testeten die Forscher ihre Plattform in Mausmodellen von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Tiere, die mit Nanopartikeln behandelt wurden, die sowohl FuOXP als auch siRNA enthielten, hatten bessere Tumormikroumgebungen mit mehr krebsbekämpfenden T-Zellen und weniger immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen als Tiere, die Placebo- oder FuOXP-Dosen erhielten.

Infolgedessen zeigten Mäuse, die die siRNA-FuOXP-Nanopartikel erhielten, eine dramatische Abnahme der Tumorgröße im Vergleich zu Tieren, die diejenigen erhielten, die nur eine Therapie erhielten.

Laut Li wies die Studie auch auf das Potenzial der Kombination der FuOXP-siRNA-Nanopartikel mit einer anderen Art von Immuntherapie, den so genannten Checkpoint-Inhibitoren, hin. Immun-Checkpoints wie PD-1 wirken wie Bremsen auf das Immunsystem, aber Checkpoint-Inhibitoren lösen die Bremsen und helfen den Immunzellen, Krebs zu bekämpfen.

Die Forscher fanden heraus, dass FuOXP-Nanopartikel mit oder ohne siRNA die PD-1-Expression erhöhten. Als sie jedoch ein PD-1-Hemmer-Medikament hinzufügten, führte die Kombinationstherapie zu drastischen Verbesserungen des Tumorwachstums und des Überlebens bei Mäusen.

Mit dem Ziel, ihre neuartige Therapie in die Klinik zu überführen, versucht das Team nun, ihre Ergebnisse mit zusätzlichen Experimenten zu validieren und mögliche Nebenwirkungen weiter zu bewerten.

Andere Forscher, die zu dieser Studie beigetragen haben, waren Yuang Chen, MS, Yixian Huang, Ph.D., Qinzhe Li, MS, Zhangyi Luo, BS, Ziqian Zhang, MS, Haozhe Huang, MS, Jingjing Sun, Ph.D., LinXinTian Zhang, BS, Runzi Sun, Ph.D., Daniel J. Bain, Ph.D., James F. Conway, Ph.D., und Binfeng Lu, Ph.D., alle von Pitt oder UPMC.