Neuartige Methode sagt im großen Maßstab voraus, wie kleine Moleküle mit Proteinen interagieren

Für die meisten menschlichen Proteine ​​sind keine kleinen Moleküle bekannt, die sie chemisch binden (sogenannte „Liganden“). Liganden stellen häufig wichtige Ausgangspunkte für die Arzneimittelentwicklung dar, doch diese Wissenslücke behindert die Entwicklung neuartiger Arzneimittel entscheidend.

Forscher am CeMM haben nun in Zusammenarbeit mit Pfizer eine Methode genutzt und skaliert, um die Bindungsaktivität von Hunderten kleiner Moleküle gegenüber Tausenden menschlicher Proteine ​​zu messen.

Diese groß angelegte Studie enthüllte Zehntausende Ligand-Protein-Wechselwirkungen, die nun für die Entwicklung chemischer Werkzeuge und Therapeutika untersucht werden können. Darüber hinaus ermöglicht es, unterstützt durch maschinelles Lernen und künstliche Intelligenz, unvoreingenommene Vorhersagen darüber, wie kleine Moleküle mit allen Proteinen interagieren, die in lebenden menschlichen Zellen vorhanden sind.

Diese Ergebnisse wurden veröffentlicht im Tagebuch Wissenschaftund alle generierten Daten und Modelle sind für die wissenschaftliche Gemeinschaft frei verfügbar.

Bei den meisten Medikamenten handelt es sich um kleine Moleküle, die die Aktivität von Proteinen beeinflussen. Diese kleinen Moleküle sind – wenn sie gut verstanden werden – auch unschätzbare Werkzeuge zur Charakterisierung des Verhaltens von Proteinen und für die biologische Grundlagenforschung.

Angesichts dieser wesentlichen Rollen ist es überraschend, dass für mehr als 80 % aller Proteine ​​bisher keine niedermolekularen Bindemittel identifiziert wurden. Dies behindert die Entwicklung neuer Medikamente und Therapiestrategien, verhindert aber auch neue biologische Erkenntnisse über Gesundheit und Krankheit.

Um diese Lücke zu schließen, haben Forscher am CeMM in Zusammenarbeit mit Pfizer eine experimentelle Plattform erweitert und skaliert, mit der sie messen können, wie Hunderte kleiner Moleküle mit unterschiedlichen chemischen Strukturen mit allen exprimierten Proteinen in lebenden Zellen interagieren.

Dadurch entstand ein reichhaltiger Katalog von Zehntausenden Ligand-Protein-Wechselwirkungen, die nun weiter optimiert werden können, um Ausgangspunkte für die weitere therapeutische Entwicklung zu bilden.

Das Team um CeMM-PI Georg Winter hat dies in seiner Studie veranschaulicht, indem es niedermolekulare Bindemittel für zelluläre Transporter, Komponenten der zellulären Abbaumaschinerie und wenig untersuchte Proteine, die an der zellulären Signaltransduktion beteiligt sind, entwickelt hat. Darüber hinaus wurden unter Nutzung des großen Datensatzes Modelle für maschinelles Lernen und künstliche Intelligenz entwickelt, die vorhersagen können, wie zusätzliche kleine Moleküle mit Proteinen interagieren, die in lebenden menschlichen Zellen exprimiert werden.

„Wir waren erstaunt zu sehen, wie künstliche Intelligenz und maschinelles Lernen unser Verständnis des Verhaltens kleiner Moleküle in menschlichen Zellen verbessern können. Wir hoffen, dass unser Katalog der Wechselwirkungen kleiner Moleküle mit Proteinen und die damit verbundenen Modelle der künstlichen Intelligenz nun eine Abkürzung bei der Arzneimittelentwicklung darstellen können.“ Ansätze“, sagt Winter.

Um die potenzielle Wirkung und den Nutzen für die wissenschaftliche Gemeinschaft zu maximieren, werden alle Daten und Modelle über eine Webanwendung frei verfügbar gemacht.

„Das war eine herausragende Partnerschaft zwischen Industrie und Wissenschaft. Wir freuen uns, die Ergebnisse präsentieren zu können, die durch drei Jahre enger Zusammenarbeit und Teamarbeit zwischen den Gruppen erzielt wurden. Es war ein großartiges Projekt“, sagt Dr. Patrick Verhoest, Vizepräsident und Leiter für Medizindesign bei Pfizer.