Makrophagen sind hochspezialisierte Zellen des Immunsystems, die dem Körper helfen, tödliche Krankheitserreger zu erkennen und zu bekämpfen. Insbesondere M1-ähnliche Makrophagen erkennen und zerstören Tumorzellen und setzen schützende Chemokine wie Interleukin (IL)-6 und Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF α) frei, wodurch der Körper vor lebensbedrohlichen Krankheiten wie Krebs geschützt wird.
Allerdings zeigen nicht alle Makrophagen ein Antitumorpotential. Bestimmte Arten von Makrophagen, dh M2-ähnliche Makrophagen, fördern das Tumorwachstum. Glücklicherweise kann der gewünschte Makrophagen-Phänotyp – eine Reihe von Merkmalen, die sich aus der genetischen Ausstattung des Makrophagen ergeben – durch Modulation der physiologischen Mikroumgebung der Zellen aktiviert werden. Interessanterweise wurden in der Vergangenheit mehrere auf Nanomaterialien basierende Immunmodulatoren entwickelt, von denen bekannt ist, dass sie den Phänotypübergang von Makrophagen von M0 zu M1 erleichtern.
Kürzlich führte ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Na Kong und Dr. Yuan Yao von der ShanghaiTech University, China, eine Studie durch, um neuartige Immunmodulatoren – biomimetische Polypeptide (BMPPs) – zu entwickeln, die tumorinfiltrierende Makrophagen, dh M1- wie Makrophagen. Ihre Studie wurde veröffentlicht in BioDesign-Forschung.
Zur Entwicklung von BMPPs bemerkt Dr. Yao: „Durch die Kombination von De-novo-Proteindesign und Biosynthesetechniken haben wir einen selbstorganisierten BMPP-Nanoimmunmodulator entworfen, um die Aktivierung eines bestimmten Makrophagen-Phänotyps auszulösen (GGSGGPGGGPASAAANSASRATSNSP)n, das RGD-Motiv von Kollagen und das IKVAV-Motiv von Laminin.“
Es ist wichtig anzumerken, dass zuvor entwickelte Nano-Immunmodulatoren klare Einschränkungen aufwiesen, wie z. B. Biotoxizität und geringe Biokompatibilität.
Um solche Einschränkungen zu überwinden, versuchten Dr. Yao und sein Team einen einzigartigen Ansatz. Sie entwarfen und biosynthetisierten eine biomimetische Nanofibrille – eine hochgradig geordnete und stabile Struktur aus selbstorganisierten, sich wiederholenden Bausteinen. Dazu validierten sie die vorhergesagten Monomere und Komplexe höherer Ordnung mithilfe von Molekulardynamiksimulationen – Computerstudien, die verwendet werden, um die Bewegung von Atomen, Molekülen oder sogar großen Biomolekülen wie Polypeptiden und Proteinen nachzuahmen.
Die resultierenden BMPPs enthielten speziell die RGD- und IKVAV-Motive – kleine naturkonservierte Regionen von Proteinen – da frühere Studien gezeigt haben, dass diese Motive Aminosäurereste mit mutmaßlichen immunmodulatorischen Fähigkeiten enthalten.
Nach der Biosynthese führte das Team eine Vielzahl von Assays durch, darunter Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), um die Wirksamkeit der neu biosynthetisierten BMPPs zu testen. Unter Verwendung von RAW264.7-Zellen durchgeführte Zellproliferationsassays zeigten die allgemeine Biosicherheit und Zytokompatibilität von BMPPs. Darüber hinaus zeigten Ergebnisse von ELISA, dass BMPP-Nanoimmunmodulatoren die Proteinexpressionsniveaus von IL-6 und TNFα erhöhten, ohne die Expressionsniveaus von IL-10 zu beeinflussen.
Dies zeigte deutlich, dass M1-Makrophagen-Polarisation bei hohen BMPP-Konzentrationen auftrat und dass BMPP-Nano-Immunmodulatoren vermutlich die M1-ähnlichen Makrophagen aktivierten.
„Im Gegensatz zu Nanopartikeln auf Metall- oder synthetischer Polymerbasis weisen diese BMPPs eine hervorragende Biokompatibilität, hohe Wirksamkeit und präzise Einstellbarkeit der immunmodulatorischen Wirksamkeit auf. Angesichts dieser ermutigenden Ergebnisse sind wir motiviert, unsere Forschung zu Anwendungen in der Krebsimmuntherapie fortzusetzen“, sagt Dr. Yao.
Mehr Informationen:
Na Kong et al, De Novo Design and Synthesis of Polypeptide Immunomodulators for Resetting Macrophage Polarization, BioDesign-Forschung (2023). DOI: 10.34133/bdr.0006