Einer Studie zufolge könnte eine neue molekulare Technologie, die in der Lage ist, an mRNA zu binden und die Genexpression zu regulieren, einen neuen Weg zur Behandlung von Krankheiten bieten, die durch Haploinsuffizienz oder das Fehlen einer funktionellen Genkopie verursacht werden veröffentlicht In Naturkommunikation.
Messenger-RNA oder mRNA enthält Anweisungen für die DNA, Proteine zu produzieren. Viele Krankheiten, darunter Krebs und viele genetische Störungen, sind auf eine unzureichende Gen- und damit Proteinexpression zurückzuführen. Es gibt jedoch nur wenige Strategien, um diese Art von Fehlregulation auf molekularer Ebene zu korrigieren.
Die neue Technologie, die als „translationsaktivierende RNAs“ (taRNAs) bezeichnet wird, besteht aus kleinen Molekülen, die so programmiert sind, dass sie sich an bestimmte mRNA-Moleküle binden, um deren Übersetzung in Proteine direkt zu steuern, sagte Dr. Alfred L. George Jr., der Vorsitzende, und Alfred Newton Richards Professor für Pharmakologie und Mitautor der Studie.
„Diese Technologie öffnet die Tür für eine neue Möglichkeit, die Expression eines Gens auf Proteinebene zu verbessern. Es gibt viele Möglichkeiten, ein Gen auszuschalten. Es gibt nur sehr wenige Möglichkeiten, das Gen hochzuregulieren und aus der Kopie mehr Protein zu produzieren.“ das Gen, das nicht durch eine Mutation deaktiviert wird“, sagte George, der auch das Zentrum für Pharmakogenomik leitet.
Die Studie war eine Gemeinschaftsarbeit von George und Bryan Dickinson, Ph.D., Professor für Chemie an der University of Chicago, der leitender Autor der Arbeit war.
In der Studie kombinierten die Forscher Sequenzausschnitte innerhalb von RNA-Molekülen, um taRNAs zu erstellen, die auf PTEN, eine mRNA, die bekanntermaßen als wirksamer Tumorsuppressor wirkt, und ABCA7, eine mRNA, die bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit häufig einen Mangel aufweist, abzielen könnten. Nach der Verabreichung der taRNAs an kultivierte menschliche Zellen stellten die Forscher fest, dass die Spiegel beider mRNAs angestiegen waren.
Anschließend programmierten die Forscher mRNAs so, dass sie in einer menschlichen Probe aggressiven dreifach negativen Brustkrebses an PTEN und CDKN1A binden, ein weiteres Gen, das mit der Tumorsuppression verbunden ist. Der Studie zufolge verlangsamte sich das Tumorwachstum nach einer Injektion von taRNAs um die Hälfte.
Anschließend nutzten George und seine Mitarbeiter die taRNAs, um die Produktion von SYNGAP1 in menschlichen Neuronen zu stimulieren. SYNGAP1 ist ein wichtiger Regulator der synaptischen Aktivität, und Kinder, die mit nur einer funktionsfähigen Kopie dieses Gens geboren werden, leiden an Epilepsie und einer stark beeinträchtigten neurologischen Entwicklung.
Der Studie zufolge zeigten menschliche Neuronen, die im George-Labor, das die taRNAs erhielt, aus von Patienten stammenden induzierten pluripotenten Stammzellen erzeugt wurden, eine Wiederherstellung des SYNGAP1-Proteins auf normale Werte.
Die Ergebnisse der Studie bieten eine vielversprechende neue Strategie zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, die auf eine unzureichende Gen- und Proteinexpression zurückzuführen sind, sagte George.
„Die Tatsache, dass dieser Ansatz in menschlichen Neuronen funktioniert hat, ist sehr aufregend“, sagte George. „Es gibt viele Technologien, die im Labor in künstlichen Systemen funktionieren, aber in menschlichen Zellen nicht so gut funktionieren. Menschliche Neuronen sind eine besondere Herausforderung.“
Die Studie sei ein großartiges Beispiel dafür, wie institutionelle Zusammenarbeit neue Entdeckungen vorantreibe, sagte George.
„Die Fakultät an der Northwestern University hat große Anstrengungen unternommen, um Zelllinien von Kindern mit seltenen neurogenetischen und neurologischen Entwicklungsstörungen wie einer SYNGAP1-bedingten geistigen Behinderung zu entwickeln. Diese Zellressource ist eine Goldgrube für die Erprobung neuartiger Therapiestrategien, wie die in diesem Artikel vorgestellte.“ “ sagte Georg.
„Diese Studie ist ein gutes Beispiel für die Zusammenarbeit zwischen Chicagoland-Institutionen sowie zwischen einem Chemiebiologen und meinem Labor, das menschliche Erkrankungen mit Stammzellmodellen der Krankheit untersucht.“
Mehr Informationen:
Yang Cao et al., RNA-basierte Translationsaktivatoren für die gezielte Hochregulierung von Genen, Naturkommunikation (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-42252-z