Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, wird ihre DNA dupliziert, sodass die beiden Tochterzellen das gleiche genetische Material wie ihre Eltern haben. Das bedeutet, dass im Körper millionenfach am Tag ein biochemisches Wunder geschieht: das Kopieren des DNA-Moleküls. Dabei handelt es sich um eine hochpräzise Arbeit, die von bestimmten Proteinen ausgeführt wird und Systeme zum Schutz vor möglichen Fehlern umfasst, die zu Krankheiten wie Krebs führen könnten.
Eines dieser Anti-Ausfall-Systeme wurde gerade von Forschern der DNA-Replikationsgruppe am spanischen Nationalen Krebsforschungszentrum (CNIO) unter der Leitung von Juan Méndez entdeckt. Es basiert auf einem Protein, das dafür sorgt, dass die DNA nur einmal kopiert wird, wie es sein sollte, und nicht zweimal oder öfter.
Die Arbeit ist veröffentlicht In Das EMBO-Journal.
Wenn eine DNA-Region überrepliziert wird, entstehen Brüche im Molekül und die Wahrscheinlichkeit, dass ein krebsrelevantes Gen überexprimiert wird, steigt (wenn es sich in der überreplizierten Region befindet); Die negativen Auswirkungen auf die Funktion der Zelle wären dann größer und es könnte der Beginn einer Krebserkrankung sein.
Daher „verhindert die Vermeidung einer übermäßigen Replikation DNA-Schäden und verringert die Wahrscheinlichkeit einer Verstärkung von Onkogenen“, sagt Méndez.
Eine Folge von 3 Milliarden Teilen fehlerfrei kopieren
Das DNA-Molekül hat eine Doppelhelix-Struktur. Zum Kopieren werden zunächst die beiden Stränge der Helix getrennt und jeder einzelne dient als Vorlage für die Replikationsmaschinerie, um zwei neue Doppelhelices zu bilden. Der Abschluss des Vorgangs dauert Stunden. In Geweben, die sich sehr häufig regenerieren, wie etwa der Haut oder dem Darm, replizieren (und kopieren) Zellen nahezu kontinuierlich die DNA.
Es ist kein einfacher Prozess. Ein menschliches DNA-Molekül besteht aus 3 Milliarden chemischen Teilen, den Basen – den berühmten Buchstaben A, T, C, G. Die Reihenfolge, in der diese Buchstaben angeordnet sind, ergibt die genetische Information, also die Anweisungen, die der Zelle sagen, dass sie dieses oder jenes herstellen soll Protein zu jedem Zeitpunkt.
Bei falschen Anweisungen, zum Beispiel bei Mutationen, kann es zu Erkrankungen kommen. Daher ist das Kopieren der DNA ein kritischer Prozess für den Organismus, der mehrere molekulare Mechanismen entwickelt hat, um Fehler zu vermeiden. Bei dem, den CNIO-Forscher jetzt entdeckt haben, handelt es sich um das RAD51-Protein. Seine Aufgabe besteht in diesem Zusammenhang darin, zu verhindern, dass bereits einmal kopierte DNA-Fragmente erneut kopiert werden.
Das Kopieren beginnt an Tausenden von Stellen gleichzeitig
Das Kopieren der DNA beginnt gleichzeitig an Tausenden von Stellen, die im Fachjargon Ursprünge genannt werden. Die für das Kopieren verantwortlichen Proteine heften sich an diese Ursprünge und beginnen zu arbeiten, indem sie wie Mikromaschinen agieren.
Es war bereits ein erstes System zur Kontrolle übermäßiger Replikation bekannt, das verhindert, dass Ursprünge mehr als einmal aktiviert werden. Sollte jedoch versehentlich ein zweiter Kopiervorgang gestartet werden, greift der neu entdeckte Anti-Fehler-Mechanismus auf Basis von RAD51.
Die Forscher am CNIO beobachteten, dass RAD51 vorübergehend an die neu synthetisierte DNA bindet. Wenn der Kopiervorgang versehentlich erneut aktiviert wird, wird seine Präsenz auf der neuen DNA (die nun als Vorlage für das Kopieren dient) zu einem physischen Hindernis und die Kopiermaschinerie kann nicht weiter voranschreiten.
Eine zweite Bremse für die erneute Replikation
„Wir haben beobachtet, dass RAD51 als zweite Bremse für die DNA-Rereplikation fungiert“, sagt Sergio Muñoz, Erstautor der Studie. Auf diese Weise „verhindert RAD51 genomische Duplikationen, die aus reaktivierten Ursprüngen entstehen könnten.“
In ihrer Studie schreiben die Autoren, dass „die erneute DNA-Replikation die Karzinogenese durch die Förderung von Aneuploidie ankurbeln könnte.“ [an incorrect number of chromosomes in the cell] und die Bildung heterogener Zellpopulationen, die die Anpassungsfähigkeit von Tumorzellen verbessern.“
Die schützende Rolle von RAD51 kann besonders wichtig bei prätumoralen Läsionen sein, bei denen ein erhöhtes Risiko einer Überreplikation besteht.
An der Studie waren auch Forscher der Universität Zürich beteiligt.
Mehr Informationen:
Sergio Muñoz et al., RAD51 schränkt die DNA-Überreplikation aus reaktivierten Ursprüngen ein, Das EMBO-Journal (2024). DOI: 10.1038/s44318-024-00038-z