Ein Forschungsteam der University of California, Irvine, hat einen bisher unbekannten Mechanismus entdeckt, der eine entzündliche Immunantwort in Zellen auslöst, wenn ihre DNA beschädigt ist. Diese Entdeckung vertieft das Verständnis einer neuen Art der Zellsignalisierung, die zu wirksameren Krebsbehandlungen führen könnte.
Die Studie, veröffentlicht Heute online im Journal Struktur- und Molekularbiologie der Naturfanden heraus, dass UV-Bestrahlung oder bestimmte Chemotherapeutika eine spezifische Reaktion auslösen, wenn Zellen zu stark geschädigt sind, um richtig repariert zu werden, und so verhindern, dass sie zu Krebs werden.
„Diese Entdeckung könnte erhebliche Auswirkungen auf die Krebsbehandlung haben“, sagte der korrespondierende Autor Rémi Buisson, außerordentlicher Professor für biologische Chemie an der UC Irvine.
„Das Verständnis, wie verschiedene Krebszellen auf DNA-Schäden reagieren, könnte zu maßgeschneiderteren und wirksameren Therapien führen, die möglicherweise negative Nebenwirkungen reduzieren und die Lebensqualität der Patienten verbessern.“
Live-Zellbildgebung von MCF10A-Zellen, die p65–mNeonGreen exprimieren und 4 Stunden lang mit ETP (50 µM) behandelt wurden. Jedes Bild wurde in 5-Minuten-Intervallen (Videogeschwindigkeit 6 fps) aufgenommen und begann 10 Minuten nach der Zugabe von ETP zu den Zellen. Maßstabsbalken, 20 µm. Kredit: Struktur- und Molekularbiologie der Natur (2025). DOI: 10.1038/s41594-024-01417-0
Wissenschaftler wissen seit langem, dass das ATM-Enzym beim Bruch beider DNA-Stränge die Aktivierung des Proteins NF-κB in der Zelle auslöst, was zur Produktion von Entzündungssignalen führt.
In dieser Studie, die von der Postdoktorandin Elodie Bournique geleitet und vom Doktoranden Ambrocio Sanchez unterstützt wurde, wurde gezeigt, dass das IRAK1-Enzym NF-κB induziert, wenn DNA-Schäden aufgrund von UV-Exposition oder Behandlung mit Chemotherapeutika wie Actinomycin D oder Camptothecin auftreten Sie senden Signale aus, um Immunzellen zu rekrutieren.
Die Teammitglieder entwickelten eine fortschrittliche Bildgebungstechnik, um zu analysieren, wie NF-κB auf zellulärer Ebene reguliert wird. Die Forscher konnten die Reaktion einer Zelle auf beschädigte DNA auf Einzelzellebene präzise messen und beobachteten einen neuen Weg zur Aktivierung von NF-κB. Sie fanden heraus, dass Zellen nach bestimmten Arten von Verletzungen das IL-1α-Protein freisetzen. Es wirkt nicht auf die Zelle selbst, sondern wandert zu benachbarten Zellen, wo es das IRAK1-Protein auslöst, das dann die NF-κB-Entzündungsreaktion auslöst.
„Unsere Ergebnisse werden uns helfen, die Folgen bestimmter Arten von Chemotherapeutika, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden und DNA-Schäden verursachen, besser zu verstehen. Wir haben herausgefunden, dass die Proteine IL-1α und IRAK1, die eine Rolle im Immunprozess spielen, variieren.“ „Das deutet darauf hin, dass nicht alle Patienten gleich auf die Behandlung reagieren“, sagte Buisson.
„Durch die Beurteilung dieser Proteinwerte im Voraus können Ärzte möglicherweise Therapien personalisieren, die auf die Bedürfnisse einzelner Patienten zugeschnitten sind, um die Erfolgsraten zu verbessern.“
Die Forscher werden ihre Arbeit fortsetzen, indem sie ihre Ergebnisse an Mausmodellen testen, denen spezifische Faktoren fehlen, die an dem neuen Signalweg beteiligt sind.
Weitere Informationen:
Elodie Bournique et al., ATM und IRAK1 orchestrieren zwei unterschiedliche Mechanismen der NF-κB-Aktivierung als Reaktion auf DNA-Schäden, Struktur- und Molekularbiologie der Natur (2025). DOI: 10.1038/s41594-024-01417-0