Nanozyme fördern die tumorspezifische Arzneimittelabgabe und minimieren gleichzeitig die Toxizität

Die Chemotherapie ist eine tragende Säule der Krebsbehandlung. Diese Therapie ist zwar wirksam, tötet jedoch wahllos sich schnell teilende Zellen – ob krebsartig oder nicht – ab, sodass bei Patienten häufig schwere Nebenwirkungen auftreten, die letztendlich ihren Nutzen einschränken.

Aber was wäre, wenn es eine Möglichkeit gäbe, ein inaktives Chemotherapeutikum im ganzen Körper zu verabreichen und das Medikament im Inneren eines Tumors „einzuschalten“? Diese Strategie könnte Nebenwirkungen begrenzen und gleichzeitig möglicherweise höher dosierte (und wirksamere) Behandlungen ermöglichen.

Geben Sie Nanozyme ein. Diese künstlichen Enzyme bestehen aus Nanomaterialien und können vorgegebene chemische Reaktionen durchführen, beispielsweise die Umwandlung eines inerten Arzneimittels (oder Prodrugs) in seine funktionelle Form. Wenn Nanozyme in einen Tumor injiziert und einem Prodrug ausgesetzt werden, könnten sie zu lokalisierten „Arzneimittelfabriken“ werden, die selektiv ein Krebsmedikament im Tumor aktivieren und gleichzeitig Schäden an gesundem Gewebe minimieren.

Bioingenieure und Chemiker der University of Massachusetts Amherst (UMass Amherst) haben ein Nanozym entwickelt, das eine inaktive Form von Fluorouracil, einem häufig verwendeten Chemotherapeutikum, in seine aktive Form umwandeln kann. Bei der Auswertung in einem Brustkrebs-Mausmodell könnte ihre Behandlung Tumore genauso wirksam verkleinern wie eine Standard-Fluorouracil-Chemotherapie mit deutlich geringeren Leberschäden.

Durch die Erhöhung der chemotherapeutischen Dosen an der Tumorstelle und nicht im gesamten Körper könnte diese Strategie möglicherweise genauso viel therapeutischen Nutzen wie eine Standard-Chemotherapie bei deutlich geringerer Toxizität bieten. Ergebnisse dieser Methode wurden kürzlich in der veröffentlicht Zeitschrift für kontrollierte Freisetzung.

„Die Entwicklung zielgerichteter, sichererer Therapien zur Krebsbehandlung wird in diesem Bereich immer oberste Priorität haben“, erklärte Luisa Russell, Ph.D., Programmdirektorin in der Abteilung für Discovery Science & Technology am NIBIB. „Diese Forschung zeigt einen Weg auf, eine bestehende Chemotherapie weniger toxisch zu machen, ohne die Wirksamkeit in einem präklinischen Brustkrebsmodell zu beeinträchtigen. Insbesondere könnte diese Technik möglicherweise auf andere Arten von Medikamenten angewendet werden und den Weg für gezielte Behandlungen für eine Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen ebnen.“ .“

So sind die Nanozyme aufgebaut: Ultrakleine Goldnanopartikel sind dicht mit positiv geladenen Molekülen beschichtet, wodurch sie stark von Zelloberflächen (die negativ geladen sind) angezogen werden. Anschließend wird ein Metallkatalysator – in diesem Fall Palladium – in das Innere der Nanopartikel eingebracht.

Palladium treibt die Aktivität der Nanozyme an und kann bioorthogonale Katalyse durchführen (Reaktionen, die in unserem Körper nicht natürlich vorkommen). Insbesondere kann Palladium Moleküle namens Propargylgruppen entfernen, die Arzneimitteln zugesetzt werden können, um deren Aktivität zu blockieren.

„Metallkatalysatoren wie Palladium erweisen sich als neue Möglichkeit, Prodrugs in biologischen Systemen selektiv zu aktivieren“, sagte der leitende Studienautor Vincent Rotello, Ph.D., Professor für Chemie an der UMass Amherst.

„Durch die Einkapselung von Palladium in unsere ultrakleinen, positiv geladenen Nanopartikel können wir die Nanozyme elektrostatisch mit dem Tumorgewebe verbinden und so den Katalysator an Ort und Stelle verankern“, erklärte er. Wenn ein Prodrug hinzugefügt wird, wandert es durch den Körper, wird aber im Tumor aktiviert, was die therapeutische Effizienz verbessert und gleichzeitig Nebenwirkungen außerhalb des Ziels verringert, fügte er hinzu.

Ihre Behandlung kombiniert die mit Palladium gefüllten Nanozyme mit Pro-Fluorouracil (einer Version des Arzneimittels, die mit einer Propargylgruppe versehen ist). Nachdem die Nanozyme direkt in die Tumore injiziert wurden, wird den Mäusen systemisch Pro-Fluorouracil verabreicht (so dass das Medikament im gesamten Körper zirkuliert). Sobald das Medikament zum Tumor gelangt, spalten die Nanozyme die Propargylgruppe ab und aktivieren so das Chemotherapeutikum, das dann die umliegenden Zellen abtötet.

Die Forscher verglichen ihre Nanozyme-Behandlung mit Standard-Fluorouracil bei Mäusen mit Brusttumoren. Während beide Behandlungen die Tumoren deutlich schrumpften, erlitten Mäuse, denen Standard-Fluorouracil verabreicht wurde, deutlich mehr Leberschäden (was die häufigste Nebenwirkung einer Chemotherapie auf Fluorouracil-Basis darstellt).

„Unsere mit Palladium gefüllten Nanozyme könnten möglicherweise mit jedem Medikament oder jeder Verbindung verwendet werden, deren Aktivität durch Hinzufügen einer Propargylgruppe blockiert werden kann“, sagte Rotello. „Mit dieser Strategie stellen wir Chemotherapeutika, antimikrobielle Mittel und Entzündungshemmer her.“ Er wies auch darauf hin, dass den Nanozymen andere Metallkatalysatoren hinzugefügt werden könnten (die verschiedene bioorthogonale Reaktionen durchführen könnten, die zusätzliche Prodrugs aktivieren).

„Obwohl unsere Strategie noch einer Feinabstimmung bedarf, bevor sie am Menschen evaluiert werden kann, glaube ich, dass die durch Nanozyme erleichterte Arzneimittelabgabe ein potenzieller Wendepunkt für gezielte, sicherere Behandlungen sein könnte.“