Nanotechnologie könnte die Gentherapie für Blindheit verbessern

Mithilfe von Nanotechnologie, die mRNA-basierte COVID-19-Impfstoffe ermöglichte, könnte ein neuer Ansatz zur Gentherapie die Behandlung von erblichen Formen der Blindheit durch Ärzte verbessern.

Ein kollaboratives Team von Forschern der Oregon Health & Science University und der Oregon State University hat einen Ansatz entwickelt, bei dem Lipid-Nanopartikel – winzige, im Labor hergestellte Fettbällchen – verwendet werden, um Stränge von Boten-Ribonukleinsäure oder mRNA in das Auge zu transportieren. Zur Behandlung von Blindheit wird die mRNA entwickelt, um Proteine ​​zu erzeugen, die sehbehinderte Genmutationen bearbeiten.

In einer heute veröffentlichten Studie in Wissenschaftliche Fortschrittedemonstriert das Team, wie sein Lipid-Nanopartikel-Abgabesystem sowohl bei Mäusen als auch bei nichtmenschlichen Primaten auf lichtempfindliche Zellen im Auge, sogenannte Photorezeptoren, abzielt. Die Nanopartikel des Systems sind mit einem Peptid beschichtet, von dem die Forscher identifizierten, dass es von Photorezeptoren angezogen wird.

„Unser Peptid ist wie eine Postleitzahl, und die Lipid-Nanopartikel ähneln einem Umschlag, der die Gentherapie per Post verschickt“, erklärte der korrespondierende Autor der Studie, Gaurav Sahay, Ph.D., außerordentlicher Professor am OSU College of Pharmacy der auch einen gemeinsamen Forschungstermin am OHSU Casey Eye Institute hat. „Das Peptid stellt sicher, dass mRNA genau an Photorezeptoren geliefert wird – Zellen, die wir bisher nicht mit Lipid-Nanopartikeln angreifen konnten.“

„Mehr als 250 genetische Mutationen wurden mit erblichen Netzhauterkrankungen in Verbindung gebracht, aber nur eine hat eine zugelassene Gentherapie“, fügte die Mitautorin der Studie, Renee Ryals, Ph.D., Assistenzprofessorin für Augenheilkunde an der OHSU School of Medicine, hinzu Wissenschaftler am OHSU Casey Eye Institute. „Die Verbesserung der für die Gentherapie verwendeten Technologien kann mehr Behandlungsoptionen zur Verhinderung von Erblindung bieten. Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass Lipid-Nanopartikel uns dabei helfen könnten.“

Im Jahr 2017 die Food and Drug Administration zugelassen die erste Gentherapie zur Behandlung einer erblichen Form von Blindheit. Viele Patienten haben erlebt verbesserte Sicht und sind nach Erhalt der Therapie, die unter dem Markennamen Luxturna vertrieben wird, von einer Erblindung verschont geblieben. Es verwendet eine modifizierte Version des Adeno-assoziierten Virus oder AAV, um genrevidierende Moleküle zu liefern.

Die heutigen Gentherapien verlassen sich größtenteils auf AAV, aber es hat einige Einschränkungen. Das Virus ist relativ klein und kann für einige komplexe Mutationen keine Gen-Editing-Maschinerie enthalten. Und die AAV-basierte Gentherapie kann nur DNA liefern, was zur kontinuierlichen Schaffung von Gen-editierenden Molekülen führt, die zu unbeabsichtigten genetischen Veränderungen führen können.

Lipid-Nanopartikel sind eine vielversprechende Alternative, da sie keine Größenbeschränkungen wie AAV haben. Darüber hinaus können Lipid-Nanopartikel mRNA liefern, die die Gen-Editing-Maschinerie nur für kurze Zeit aktiv hält, sodass Off-Target-Editierungen verhindert werden könnten. Das Potenzial von Lipid-Nanopartikeln wurde durch den Erfolg von mRNA-basierten COVID-19-Impfstoffen weiter unter Beweis gestellt, die ebenfalls Lipid-Nanopartikel zur Abgabe von mRNA verwenden. Sie waren auch die ersten Impfstoffe, die in den Vereinigten Staaten für COVID-19 zugelassen wurden, dank der Geschwindigkeit und Menge, mit der sie hergestellt werden können.

In dieser Studie zeigten Sahay, Ryals und Kollegen, dass eine Peptid-bedeckte Lipid-Nanopartikelhülle auf Photorezeptorzellen in der Netzhaut gerichtet werden kann, Gewebe im Augenhintergrund, das das Sehen ermöglicht. Als erster Machbarkeitsnachweis wurde mRNA mit Anweisungen zur Herstellung eines grün fluoreszierenden Proteins in Nanopartikel eingebracht.

Nachdem dieses auf Nanopartikeln basierende Gentherapiemodell in die Augen von Mäusen und nichtmenschlichen Primaten injiziert worden war, verwendete das Forschungsteam verschiedene bildgebende Verfahren, um die behandelten Augen zu untersuchen. Das Netzhautgewebe der Tiere leuchtete grün, was zeigt, dass die Lipidnanopartikelhülle die Photorezeptoren erreichte und dass die von ihr gelieferte mRNA erfolgreich in die Netzhaut eindrang und grün fluoreszierendes Protein erzeugte. Diese Forschung ist das erste Mal, dass bekannt ist, dass Lipid-Nanopartikel zielgerichtete Photorezeptoren in einem nichtmenschlichen Primaten haben.

Die Wissenschaftler arbeiten derzeit an Folgeforschungen, um zu quantifizieren, wie viel des grün fluoreszierenden Proteins in tierischen Netzhautmodellen exprimiert wird. Sie arbeiten auch an der Entwicklung einer Therapie mit mRNA, die den Code für Gen-editierende Moleküle trägt.

Sahay und Ryals werden ihr Nanopartikel-Gentherapie-Verabreichungssystem mit der Unterstützung eines neuen Zuschusses in Höhe von 3,1 Millionen US-Dollar vom National Eye Institute der National Institutes of Health weiterentwickeln.