Nanostäbchen überwinden die Tigecyclin-Resistenz der Klebsiella-Pneumonie

Langfristiger und übermäßiger Einsatz von Antibiotika hat zur Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen geführt. Der zeit- und kostenaufwändige Prozess der Entwicklung neuer Antibiotika führt dazu, dass neue antibakterielle Medikamente viel langsamer entstehen als bakterielle Resistenzen. Das Auftauchen von Superbugs hat sich zu einer dominierenden Herausforderung für die menschliche Gesundheit entwickelt. Tigecyclin gilt als letzte Verteidigungslinie gegen multiresistente Klebsiella pneumoniae. Die zunehmende Nutzung hat jedoch zu zunehmender Arzneimittelresistenz und Behandlungsversagen geführt. Die Tigecyclin-Resistenz von Klebsiella pneumoniae bleibt ein globales Problem, das dringend gelöst werden muss.

Am 29. Juni 2022 veröffentlichten Prof. Du Yongzhong vom College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Prof. Lu Xiaoyang und Jiang Saiping vom The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine gemeinsam einen Artikel mit dem Titel „TPGS-based and S- Thanatin-funktionalisierte Nanostäbchen zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen bei Klebsiella-Pneumonie“ in der Zeitschrift Naturkommunikation. Ihre Forschung zeigt, dass mit D-alpha-Tocopherylpolyethylenglykolsuccinat (TPGS) modifizierte und mit S-Thanatinpeptid (Ts) funktionalisierte Nanostäbchen auf Basis von Calciumphosphat-Nanopartikeln die Tigecyclin-Resistenz von Klebsiella-Pneumonie überwinden können.

Zunächst stellten die Forscher die mit Tigecyclin beladenen TPGS-modifizierten und mit S-Thanatin-Peptid funktionalisierten Nanostäbchen Ts-TPGS/Cap/TIG (TTCT) her und charakterisierten die Eigenschaften von TTCT. Sie fanden heraus, dass die hergestellten Ts-TPGS/Cap-Nanostäbchen TIG effektiv einkapseln und eine anhaltende Arzneimittelfreisetzung erreichen konnten. Das TTCT mit einer Partikelgröße von ~25 nm würde sich im Kreislauf nicht zersetzen und zeigte eine ausgezeichnete Stabilität bei Raumtemperatur.

Als nächstes bewerteten die Forscher die antibakterielle Aktivität von TTCT und untersuchten die zugrunde liegenden Mechanismen zur Überwindung von Resistenzen. Sie fanden heraus, dass Ts-TPGS/Cap sowohl bei Klebsiella-Pneumonie (KPN) als auch bei TRKP durch die Bindung zwischen Ts und LPS ein Targeting und eine verstärkte Akkumulation aufwies. TPGS könnte seine inhibitorische Kapazität auf die Aktivität von Effluxpumpen und die Expression von acrA, acrB und ramA in TRKP ausüben. Auf diese Weise war die TIG-Konzentration innerhalb der Bakterien in der TTCT-Gruppe signifikant höher als in anderen Gruppen. Die synergistische antibakterielle Kapazität zwischen Ts und TIG verstärkte die antibakterielle Aktivität von TTCT weiter, wodurch die Arzneimittelresistenz von TRKP überwunden wurde.

Bei Mäusen mit Lungenentzündung reicherte sich Ts-TPGS/Cap spezifisch in der Lunge an. Die TTCT-Verabreichung könnte die Zahl der weißen Blutkörperchen und Neutrophilen in Blutproben signifikant verringern und die Spiegel der Gesamtzellen und des C-reaktiven Proteins (CRP) in der bronchoalveolären Lavage-Flüssigkeit (BALF) verringern. Darüber hinaus war TTCT in der Lage, die Infiltration von Neutrophilen in die Lunge zu verbessern und Bakterienkolonien von BALF zu reduzieren, wodurch offensichtlich die Überlebensraten von Mäusen mit durch TRKP verursachter Lungenentzündung erhöht wurden.

Insgesamt wurde ein TPGS-basiertes und Ts-modifiziertes Nanodrug-Delivery-System entwickelt. Die hergestellten Nanostäbchen können die Tigecyclin-Akkumulation in Bakterien über die hemmende Wirkung von TPGS auf Efflux-Pumpen und die Targeting-Kapazität von S-Thanatin auf Bakterien verstärken. Die synergistische antibakterielle Kapazität zwischen S-Thanatin und Tigecyclin verstärkt die antibakterielle Aktivität weiter und überwindet so die Tigecyclin-Resistenz von TRKP. Die Ergebnisse liefern eine therapeutische Strategie für Infektionskrankheiten, die durch gramnegative MDR-Bakterien verursacht werden.

Bereitgestellt von der Zhejiang University School of Medicine