Nanopartikelsensor kann zwischen viraler und bakterieller Lungenentzündung unterscheiden

Viele verschiedene Arten von Bakterien und Viren können eine Lungenentzündung verursachen, aber es gibt keine einfache Möglichkeit festzustellen, welche Mikrobe die Krankheit eines bestimmten Patienten verursacht. Diese Unsicherheit erschwert es Ärzten, wirksame Behandlungen auszuwählen, da die üblicherweise zur Behandlung von bakterieller Lungenentzündung eingesetzten Antibiotika Patienten mit viraler Lungenentzündung nicht helfen. Darüber hinaus ist die Begrenzung des Antibiotikaeinsatzes ein wichtiger Schritt zur Eindämmung von Antibiotikaresistenzen.

MIT-Forscher haben jetzt einen Sensor entwickelt, der zwischen viralen und bakteriellen Lungenentzündungen unterscheiden kann, von dem sie hoffen, dass er Ärzten helfen wird, die geeignete Behandlung auszuwählen.

„Die Herausforderung besteht darin, dass es viele verschiedene Krankheitserreger gibt, die zu verschiedenen Arten von Lungenentzündung führen können, und selbst mit den umfangreichsten und fortschrittlichsten Tests kann der spezifische Krankheitserreger bei etwa der Hälfte der Patienten nicht identifiziert werden. Und wenn Wenn Sie eine virale Lungenentzündung mit Antibiotika behandeln, könnten Sie zur Antibiotikaresistenz beitragen, was ein großes Problem darstellt, und dem Patienten wird es nicht besser“, sagt Sangeeta Bhatia, Professorin für Gesundheitswissenschaften und -technologie bei John und Dorothy Wilson Elektrotechnik und Informatik am MIT und Mitglied des Koch Institute for Integrative Cancer Research und des Institute for Medical Engineering and Science des MIT.

In einer Studie an Mäusen zeigten die Forscher, dass ihre Sensoren bakterielle und virale Lungenentzündung innerhalb von zwei Stunden genau unterscheiden konnten, indem sie einen einfachen Urintest zum Ablesen der Ergebnisse verwendeten.

Bhatia ist der leitende Autor der Studie, die diese Woche im erscheint Proceedings of the National Academy of Sciences. Melodi Anahtar ’16, Ph.D. ’22 ist der Hauptautor des Papiers.

Signaturen einer Infektion

Ein Grund, warum es schwierig ist, zwischen viraler und bakterieller Lungenentzündung zu unterscheiden, ist, dass es so viele Mikroben gibt, die eine Lungenentzündung verursachen können, einschließlich der Bakterien Streptococcus pneumoniae und Hämophilus influenzaeund Viren wie Influenza und Respiratory Syncytial Virus (RSV).

Bei der Entwicklung des Sensors entschied sich das Forschungsteam dafür, sich auf die Messung der Reaktion des Wirts auf eine Infektion zu konzentrieren, anstatt zu versuchen, den Krankheitserreger selbst nachzuweisen. Virale und bakterielle Infektionen rufen unterschiedliche Arten von Immunantworten hervor, zu denen die Aktivierung von Enzymen, sogenannten Proteasen, gehört, die Proteine ​​abbauen. Das MIT-Team fand heraus, dass das Aktivitätsmuster dieser Enzyme als Signatur einer bakteriellen oder viralen Infektion dienen kann.

Das menschliche Genom codiert mehr als 500 Proteasen, und viele davon werden von Zellen verwendet, die auf Infektionen reagieren, darunter T-Zellen, Neutrophile und natürliche Killerzellen (NK). Ein Team unter der Leitung von Purvesh Khatri, außerordentlicher Professor für Medizin und biomedizinische Datenwissenschaft an der Stanford University und einer der Autoren des Artikels, sammelte 33 öffentlich zugängliche Datensätze von Genen, die bei Atemwegsinfektionen exprimiert werden. Durch die Analyse dieser Daten konnte Khatri 39 Proteasen identifizieren, die offenbar unterschiedlich auf verschiedene Arten von Infektionen reagieren.

Bhatia und ihre Studenten verwendeten diese Daten dann, um 20 verschiedene Sensoren zu entwickeln, die mit diesen Proteasen interagieren können. Die Sensoren bestehen aus Nanopartikeln, die mit Peptiden beschichtet sind, die von bestimmten Proteasen gespalten werden können. Jedes Peptid ist mit einem Reportermolekül markiert, das freigesetzt wird, wenn die Peptide durch Proteasen gespalten werden, die bei einer Infektion hochreguliert werden. Diese Reporter werden schließlich im Urin ausgeschieden. Der Urin kann dann mit Massenspektrometrie analysiert werden, um festzustellen, welche Proteasen in der Lunge am aktivsten sind.

Die Forscher testeten ihre Sensoren in fünf verschiedenen Mausmodellen von Lungenentzündungen, die durch Infektionen verursacht werden Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Hämophilus influenzaeInfluenzavirus und Lungenentzündungsvirus von Mäusen.

Nach dem Auslesen der Ergebnisse der Urintests nutzten die Forscher maschinelles Lernen, um die Daten zu analysieren. Mit diesem Ansatz konnten sie Algorithmen trainieren, die zwischen Lungenentzündung und gesunden Kontrollen unterscheiden und anhand dieser 20 Sensoren auch unterscheiden können, ob eine Infektion viral oder bakteriell war.

Die Forscher fanden auch heraus, dass ihre Sensoren zwischen den fünf von ihnen getesteten Krankheitserregern unterscheiden konnten, jedoch mit geringerer Genauigkeit als der Test zur Unterscheidung zwischen Viren und Bakterien. Eine Möglichkeit, die die Forscher verfolgen könnten, ist die Entwicklung von Algorithmen, die nicht nur bakterielle von viralen Infektionen unterscheiden, sondern auch die Klasse von Mikroben identifizieren können, die eine bakterielle Infektion verursachen, was Ärzten helfen könnte, das beste Antibiotikum zur Bekämpfung dieser Art von Bakterien auszuwählen.

Die urinbasierte Anzeige ist auch für eine zukünftige Erkennung mit einem Papierstreifen geeignet, ähnlich einem Schwangerschaftstest, der eine Point-of-Care-Diagnose ermöglichen würde. Zu diesem Zweck identifizierten die Forscher eine Untergruppe von fünf Sensoren, die das Testen zu Hause in greifbare Nähe rücken könnten. Es ist jedoch mehr Arbeit erforderlich, um festzustellen, ob das reduzierte Panel beim Menschen ähnlich gut funktionieren würde, der eine größere genetische und klinische Variabilität als Mäuse aufweist.

Reaktionsmuster

In ihrer Studie identifizierten die Forscher auch einige Muster der Wirtsreaktion auf verschiedene Arten von Infektionen. Bei Mäusen mit bakteriellen Infektionen wurden von Neutrophilen abgesonderte Proteasen deutlicher gesehen, was zu erwarten war, da Neutrophile eher auf bakterielle Infektionen als auf virale Infektionen ansprechen.

Virusinfektionen hingegen provozierten eine Proteaseaktivität von T-Zellen und NK-Zellen, die normalerweise stärker auf Virusinfektionen ansprechen. Einer der Sensoren, der das stärkste Signal erzeugte, war mit einer Protease namens Granzyme B verbunden, die den programmierten Zelltod auslöst. Die Forscher fanden heraus, dass dieser Sensor in der Lunge von Mäusen mit Virusinfektionen stark aktiviert war und dass sowohl NK- als auch T-Zellen an der Reaktion beteiligt waren.

Um die Sensoren in Mäuse einzuführen, injizierten die Forscher sie direkt in die Luftröhre, aber sie entwickeln jetzt Versionen für den menschlichen Gebrauch, die entweder mit einem Vernebler oder einem Inhalator ähnlich einem Asthma-Inhalator verabreicht werden können. Sie arbeiten auch an einer Möglichkeit, die Ergebnisse mit einem Alkoholtester anstelle eines Urintests zu ermitteln, was noch schneller zu Ergebnissen führen könnte.