Nanopartikel mit mRNA scheinen Erdnussallergien bei Mäusen zu verhindern oder zu behandeln

Erdnussallergien betreffen 1 von 50 Kindern, und die schwersten Fälle führen zu einer möglicherweise tödlichen Immunreaktion, die als anaphylaktischer Schock bezeichnet wird.

Derzeit gibt es nur eine zugelassene Behandlung, die die Schwere der allergischen Reaktion verringert, und es dauert Monate, bis sie eintritt. Eine Gruppe von UCLA-Immunologen will das ändern.

Inspiriert von COVID-19-Impfstoffen sowie ihrer eigenen Erforschung der Krankheit schufen sie ein einzigartiges Nanopartikel – so klein, dass es in Milliardstel eines Meters gemessen wird – das mRNA an bestimmte Zellen in der Leber liefert. Diese Zellen wiederum bringen den natürlichen Abwehrkräften des Körpers bei, Erdnussproteine ​​zu tolerieren.

In Tests an Mäusen kehrte das Nanopartikel nicht nur Erdnussallergien um, sondern verhinderte auch deren Entwicklung. Die Studie wurde in der Zeitschrift veröffentlicht ACS-Nano.

„Soweit wir finden konnten, wurde mRNA noch nie für eine allergische Erkrankung verwendet“, sagte Dr. André Nel, der Mitautor der Veröffentlichung, ein angesehener Professor für Medizin an der UCLA und Forschungsdirektor am California NanoSystems Institute der UCLA. „Wir haben gezeigt, dass unsere Plattform dazu beitragen kann, Erdnussallergien zu lindern, und wir glauben, dass sie dasselbe für andere Allergene, in Lebensmitteln und Medikamenten sowie bei Autoimmunerkrankungen tun kann.“

Die Forscher konzentrierten sich aus zwei Gründen auf die Leber: Erstens ist das Organ darauf trainiert, nicht auf jede Herausforderung zu reagieren, da es regelmäßig mit Fremdstoffen, einschließlich Allergenen, bombardiert wird. Zweitens beherbergt das Organ Zellen, sogenannte Antigen-präsentierende Zellen, die fremde Proteine ​​sammeln und das Immunsystem darauf trainieren, sie zu tolerieren, anstatt anzugreifen, wenn sie entdeckt werden.

Die Studie baut auf zwei früheren Fortschritten von Nel und seinen Kollegen auf. Im Jahr 2021 fanden sie heraus, dass ein Nanopartikel, das ein sorgfältig ausgewähltes Proteinfragment, ein sogenanntes Epitop, an die Leber abgibt, die Symptome einer gefährlichen Eierallergie bei Mäusen reduzierte. Im folgenden Jahr identifizierten sie ein Epitop, das Erdnussallergien bei Mäusen linderte, wenn es über ein Nanopartikel an die Leber abgegeben wurde. Da diese Epitope den Teil des Erdnuss- oder Eiproteins auslassen, der Allergien auslöst, wird erwartet, dass sie als Teil einer Behandlung sicherer sind.

„Wenn Sie das Glück haben, das richtige Epitop zu wählen, gibt es einen Immunmechanismus, der die Reaktionen auf alle anderen Fragmente dämpft“, sagte Nel, der auch das Center for Environmental Implications of Nanotechnology (CEIN) der University of California leitet . „Auf diese Weise könnte man sich um ein ganzes Ensemble von Epitopen kümmern, die bei Krankheiten eine Rolle spielen.“

Die Wissenschaftler verbesserten das Design ihres vorherigen Nanopartikels, indem sie ein Zuckermolekül auf seiner Oberfläche hinzufügten, das spezifisch an Antigen-präsentierende Zellen bindet. Die Verwendung von mRNA war ein weiterer Schritt nach vorne.

In dem verbesserten Nanopartikel entwarfen die Forscher einen Teil der mRNA-Nutzlast, um das ausgewählte Epitop oder die ausgewählten Epitope – in diesem Fall das in einer früheren Studie identifizierte Erdnussproteinfragment – ​​auf die gleiche Weise zu codieren, wie mRNA-Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 das Ganze codieren Spike-Protein des Virus. Die Verwendung von mRNA erleichtert das Beladen des Nanopartikels und eliminiert die Komplikationen, die mit dem Einschließen von mehr als einem Epitop einhergehen, ein Vorteil, der den Anwendungsbereich erweitern kann. Beispielsweise könnten mehrere Epitope erforderlich sein, um bestimmte andere Allergien oder mehrere Allergien anzugehen.

Um zu beurteilen, ob ihr verbessertes Nanopartikel Erdnussallergien verhindern würde, gaben die Forscher es sechs Mäusen in zwei Dosen im Abstand von einer Woche. Eine andere Gruppe von sechs Mäusen erhielt ein Nanopartikel mit der gleichen mRNA-Nutzlast, aber ohne zielgerichteten Zucker auf seiner Oberfläche; sechs andere Mäuse bekamen das aufgewertete Nanopartikel, aber mit darin enthaltener mRNA, die für kein Protein oder Epitop codierte; und eine dritte sechsköpfige Gruppe erhielt überhaupt keine Nanopartikel. Ab einer Woche nach der zweiten Dosis fütterten sie die Mäuse mit einem rohen Erdnussproteinextrakt, um sie für die Erdnussallergene zu sensibilisieren. Eine weitere Woche später setzten sie die Mäuse Erdnussprotein aus, um einen anaphylaktischen Schock auszulösen.

Mäuse, die mit dem verbesserten Nanopartikel vorbehandelt wurden, zeigten mildere Symptome im Vergleich zu denen, die ein Nanopartikel ohne zielgerichteten Zucker erhielten, während schwerwiegendere Symptome in der Kontrollgruppe auftraten, die keine Behandlung erhielt, und in der Gruppe, die ein zielgerichtetes Nanopartikel mit nicht codierender mRNA erhielt.

Die Wissenschaftler wiederholten das Experiment und änderten die Reihenfolge der Operationen – so dass Mäuse für Erdnussprotein sensibilisiert wurden, bevor sie das Nanopartikel erhielten. Auch hier übertraf das verbesserte Nanopartikel ein ähnliches, dem der zielgerichtete Zucker fehlte, und beide erzeugten weitaus mildere Symptome als die Forscher, die bei Mäusen beobachtet wurden, denen keine Behandlung oder ein Nanopartikel mit nichtkodierender mRNA verabreicht wurde.

In beiden Versionen des Experiments maßen die Wissenschaftler die Konzentrationen spezifischer Immunzellen sowie bestimmter Antikörper, Enzyme und Zytokine, was bestätigte, dass das aufgewertete Nanopartikel die Toleranz der Tiere gegenüber Erdnussprotein erhöht hatte.

Nel schätzt, dass das Nanopartikel bei Erfolg in weiteren Laborstudien innerhalb von drei Jahren in klinischen Studien sein könnte. (Sein Labor wird bald mit dem Regulierungsprozess beginnen, der erforderlich ist, um den Ansatz für Erdnussallergien in klinischen Studien zu testen.) Er fügte hinzu, dass der Ersatz einer mRNA-Nutzlast, die für verschiedene Epitope kodiert, das Potenzial eröffnet, das Nanopartikel für andere Allergien und Autoimmunerkrankungen anzupassen.

Das Team untersucht, ob das Nanopartikel zur Behandlung von Typ-1-Diabetes eingesetzt werden könnte, einer Krankheit, bei der das Immunsystem Zellen in der Bauchspeicheldrüse angreift, die es dem Körper ermöglichen, Energie aus der Nahrung zu gewinnen. Wichtige Epitope der Proteine, die den Immunangriff bei Diabetes auslösen, wurden bereits von anderen Forschern identifiziert.

Die Co-Erstautoren der Studie sind Xiao Xu, ein Postdoktorand der UCLA, und Dr. Xiang Wang, ein leitender Forscher der UCLA. Dr. Tian Xia, außerordentlicher außerordentlicher Professor für Nanomedizin an der UCLA, ist Co-korrespondierender Autor. Weitere Autoren sind der leitende Forscher Yu-Pei Liao und die Postdoktorandin Lijia Luo, beide von der UCLA.