Eine von der University of Pennsylvania, Philadelphia, geleitete Forschung hat die siRNA-basierte Stummschaltung des Proteins Cyclophilin A (CyPA) genutzt, um die Tumorlast zu reduzieren und das Leben von Patienten mit multiplem Myelom zu verlängern.
In dem Artikel „In vivo Bone Marrow Microenvironment siRNA Delivery using Lipid-Polymer Nanoparticles for Multiple Myeloma Therapy“, veröffentlicht in PNASbeschreiben die Forscher eine gezielte Nanopartikelplattform, um Nukleinsäuretherapeutika mit einer therapeutischen Nutzlast an Knochenmarksendothelzellen abzugeben.
Das Multiple Myelom (MM) ist ein Blutkrebs, der im Knochenmark auftritt und in den Organen des Körpers Tumore außerhalb des Knochenmarks bilden kann (extramedulläre Erkrankung). MM ist derzeit behandelbar, aber unheilbar, mit unvermeidlichem Rückfall nach der Behandlung und typischerweise kurzen Überlebensraten von 3 bis 6 Monaten für Patienten mit Rückfall, da sie Resistenzen gegen die Behandlungen entwickeln.
Es wird angenommen, dass Endothelzellen in der Mikroumgebung des Knochenmarks eine entscheidende Rolle spielen. Insbesondere Cyclophilin A (CyPA), ein von Knochenmarksendothelzellen sezerniertes Protein, ist an der Progression, dem Überleben und der Chemotherapieresistenz beteiligt.
Die Hemmung von CyPA könnte gleichzeitig das Fortschreiten von MM hemmen und MM anfälliger für Chemotherapeutika machen, aber hemmende Moleküle in das Knochenmarksendothel zu bringen, ist eine Herausforderung.
Therapeutika mit kleiner interferierender RNA (siRNA) haben ein breites Potenzial, jedes Zielgen auszuschalten und sind ein guter Kandidat für die CyPA-Stummschaltung, sind jedoch durch die Instabilität im Blutkreislauf und die Unfähigkeit, Zellmembranen leicht zu passieren, begrenzt.
Die Forscher brauchten eine Möglichkeit, die potenzielle Therapie an den richtigen Ort zu bringen, und wandten sich an ein Nanopartikel-Abgabesystem. Das Team entwickelte Nanopartikel, die aus einem Polymer-Lipid-Hybridmaterial und einem Lipid-Polyethylenglykol (PEG) bestehen, um die Einkapselung von Nukleinsäuren zu ermöglichen.
Die Nanopartikel reduzierten den Abbau der RNA durch Enzyme im Blut und waren in der Lage, die Nutzlast siRNA durch Funktionalisierung der Oberflächenchemie der Nanopartikel an bestimmte Gewebe abzugeben.
Die Nanopartikel-Abgabeplattform und eine siRNA-Nutzlast zur Stummschaltung von CyPA wurden in einem lebenden Mausmodell eingesetzt und es funktionierte. Die Stummschaltung von CyPA verringerte die Invasion des multiplen Myeloms in die Endothelzellen des Knochenmarks und störte die Interaktionen. In Kombination mit einem Therapeutikum, Bortezomib, brachte CyPA sensibilisierte Krebszellen für die Therapie zum Schweigen, was die Proliferation und Angiogenese reduzierte und letztendlich das Überleben der Mäuse verlängerte.
Die Autoren gehen davon aus, dass diese Nanopartikelplattform eine weitreichende Technologie zur Bereitstellung von Nukleinsäuretherapeutika für andere bösartige Erkrankungen darstellen könnte.
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Pedro PG Guimarães et al., In-vivo-Knochenmark-Mikroumgebungs-siRNA-Abgabe unter Verwendung von Lipid-Polymer-Nanopartikeln für die Therapie des multiplen Myeloms, Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2023). DOI: 10.1073/pnas.2215711120
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