Nanomedizin, die auf den Lipidstoffwechsel im Hypothalamus abzielt, kann ein potenzieller Ansatz zur Bekämpfung von Fettleibigkeit sein

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Das Ungleichgewicht zwischen Nahrungsaufnahme und -abgabe, das aus Stoffwechselstörungen wie Fettleibigkeit resultiert, stört die Energiehomöostase. Trotz erheblicher Fortschritte beim Verständnis der Pathogenese dieser Stoffwechselstörungen steigt die Prävalenz von Adipositas und Typ-2-Diabetes weiter an und bleibt eine ungelöste medizinische Herausforderung.

Das Zentralnervensystem (ZNS) moduliert streng die physiologische Kontrolle des Energiegleichgewichts, wobei der Hypothalamus der Fokusbereich ist. Erhebliche Beweise deuten darauf hin, dass der Lipidstoffwechsel des Hypothalamus ein entscheidendes Nährstoffstatussignal ist, das das Fressverhalten und den peripheren Stoffwechsel beeinflusst. Bemerkenswerterweise dient die Akkumulation von Fettsäuren (FAs) oder ihren Metaboliten in Neuronen des Hypothalamus als Sättigungssignal und kann die Nahrungsaufnahme und die Leberfunktion reduzieren.

Das mitochondriale Enzym Carnitin-Palmitoyl-Transferase 1A (CPT1A), das den Eintritt langkettiger FAs für die β-Oxidation erleichtert, ist ein kritisches Ziel im Lipidstoffwechsel des Gehirns, das die Energiebilanz reguliert. Da CPT1A in zentralen und peripheren Geweben stark exprimiert wird, basiert sein regulatorisches Potential im Energiehaushalt auf zwei unterschiedlichen Eingriffen. In peripheren Geweben (dh Leber und Fettgewebe) verbessert die Überexpression von CPT1A und die Induktion der Fettsäureoxidation (FAO) die Insulinresistenz und verhindert eine Körpergewichtszunahme. Im Gegensatz dazu reduziert die Hemmung von CPT1A im ZNS die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht. Somit bietet die spezifische Hemmung von CPT1A im Hypothalamus, aber nicht in peripheren Geweben, eine prospektive Behandlungsoption für Stoffwechselerkrankungen, die durch ein Ungleichgewicht in der Energiehomöostase gekennzeichnet sind.

Forscher in einer multiinstitutionellen Zusammenarbeit berichten, dass eine erfinderisch vernetzte nanomedizinische Plattform vom polymeren Mizellentyp, die den CPT1A-Inhibitor C75-CoA stabil einkapselt, auf den Lipidstoffwechsel im Gehirn abzielt, um die Nahrungsaufnahme und den peripheren Stoffwechsel bei Mäusen abzuschwächen. An diesem Projekt waren auch mehrere Forscher der Universität Barcelona (Barcelona, ​​Spanien) beteiligt. Die Arbeit wird in der Zeitschrift veröffentlicht Biomaterialwissenschaft.

C75 ist ein bekannter CPT1A-Inhibitor, der im Hypothalamus in seine aktive Coenzym A (CoA)-Form umgewandelt wird. Die enantioselektive Synthese von C75 zeigte, dass die (+)-C75- und (±)-C75-CoA-Addukte die aktiven Formen waren, die CPT1A hemmten, obwohl die Verbindung ursprünglich als Fettsäuresynthase (FAS)-Hemmer mit einer starken anorektischen Wirkung über Malonyl- CoA-Aufbau. Daher ist es wichtig, (±)-C75-CoA direkt in das Gehirn zu transportieren, um die CPT1A-Hemmung und das Energiegleichgewicht zu steuern, um die Off-Target-Wirkung auf FAS und unerwünschte Wirkungen in der Peripherie zu verhindern.

Die aktuelle Veröffentlichung berichtet über die Entwicklung einer robusten Nanomedizin vom Typ kernvernetzte polymere Mizellen (PM) mit einer hohen Einschlusseffizienz des CPT1A-Inhibitors (±)-C75-CoA. Das vernetzte PM hat eine hervorragende biologische Aktivität bei der Abgabe des CPT1A-Inhibitors in Gehirnzellen, insbesondere an Neuronen, nach intrazerebroventrikulärer (ICV) Verabreichung gezeigt, was das vernetzte PM für in vivo-Anwendungen wertvoll macht.

Darüber hinaus reduzierte die zentrale Verabreichung dieses (±)-C75-CoA-beladenen, kernvernetzten PM im Vergleich zum freien Medikament die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht bei Mäusen signifikant, während sie auch Appetit-bezogene Neuropeptide signifikant regulierte, spezifische hypothalamische Regionen neuronal aktivierte und Veränderung der Expression metabolischer Biomarker in peripheren Geweben.

Neuheit und Bedeutung dieser Studie

Behandlungen für Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit oder Diabetes, die die Ernährung, das Körpergewicht und die Glukosehomöostase kontrollieren, sind unzureichend, da es schwierig ist, bestimmte Ziele im Gehirn zu erreichen. Die aktuelle Studie berichtet über die erste auf Nanomedizin basierende Plattform, die auf ein Gehirnziel wirkt, um eine schnelle Modulation der Nahrungsaufnahme und des peripheren Stoffwechsels voranzutreiben, und bietet einen innovativen Ansatz zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Die kritische Bedeutung dieser Studie ist wie folgt:

  • Die in dieser Untersuchung verwendete kernvernetzte, polymere, auf Mizellen basierende Nanomedizin ermöglicht die Verkapselung eines Medikaments, das den Lipidstoffwechsel im Gehirn modifiziert, ein Ziel, das mit herkömmlichen Formulierungen schwer zu erreichen ist.
  • Die wirksame Abgabe und höhere neuronale Aufnahme des Medikaments zeigte sich in der starken und schnellen Sättigungswirkung und dem signifikanten Körpergewichtsverlust, der durch die zentrale Verabreichung von kernvernetzten Polymermizellen, die mit C75-CoA beladen waren, bei Mäusen induziert wurde, sowie in der wesentlichen Regulierung von appetitbezogene hypothalamische Neuropeptide und neuronale Aktivierung von hypothalamischen Kernen, die am Fressverhalten beteiligt sind, die als Reaktion auf die Behandlung mit freiem (±)-C75-CoA nicht beobachtet wurden.
  • Diese Forschung kann möglicherweise eine neue Generation von auf Nanomedizin basierenden Strategien schaffen und validieren, indem sie sich auf den Lipidstoffwechsel im Gehirn konzentriert, um Nahrung und Körpergewicht zu kontrollieren.
  • Darüber hinaus betont diese Arbeit die Bedeutung der Nanotechnologie über ihre derzeitigen biologischen Anwendungen hinaus. Es macht es einfacher, die frühen Stadien der Energiebilanz (dh akute Sättigungsvorgänge) zu verstehen, die für die Entstehung komplexer Erkrankungen wie Fettleibigkeit und Diabetes entscheidend sind.

    • Mehr Informationen:
    Jesús Garcia-Chica et al, Nanomedizin, die auf den Lipidstoffwechsel des Gehirns abzielt, als praktikabler Ansatz zur Steuerung des Energiehaushalts, Biomaterialwissenschaft (2023). DOI: 10.1039/D2BM01751B

    Bereitgestellt vom Innovation Center of NanoMedicine

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