Muss mRNA in eine Lipidhülle gehüllt werden, um als Impfstoff zu dienen?

Das Uchida Laboratory of Innovation Center of NanoMedicine hat gezeigt, dass die intradermale Verabreichung von mRNA allein (nackter mRNA) ohne Schutz durch Nanopartikel bei Mäusen und Primaten zu einer robusten Impfung gegen SARS CoV-2, einem Virus, das COVID-19 verursacht, führt. mRNA ist äußerst instabil und erfordert im Allgemeinen eine winzige Kapsel, beispielsweise Lipid-Nanopartikel (LNPs), für die Verabreichung.

Die hier beschriebene Methode ist der erste nackte mRNA-Impfstoff, der eine Prävention gegen SARS-CoV-2 nachweist. Ohne die Verwendung von LNPs, die mit hoher Wahrscheinlichkeit systemische Nebenwirkungen hervorrufen, kann dieser Impfstoff eine wiederholte Gabe ermöglichen. Es befindet sich derzeit in der Entwicklung für klinische Studien. Detaillierte Forschungsergebnisse werden vorliegen veröffentlicht In Molekulare Therapie.

Während der COVID-19-Pandemie haben mRNA-Impfstoffe eine herausragende Wirksamkeit gezeigt, wobei weltweit Milliarden von Dosen verabreicht wurden. Allerdings sind im Zuge ihrer rasanten Entwicklung Herausforderungen entstanden, insbesondere im Hinblick auf relativ starke Nebenwirkungen, darunter auch schwerwiegende, die nach wie vor ein erhebliches Problem darstellen.

Während diese Nebenwirkungen während einer Pandemie für eine begrenzte Anzahl von Dosen als akzeptabel angesehen werden können, ist eine sicherere Plattform, die mehrere Dosen über ein Leben hinweg ermöglicht, für laufende COVID-19-Booster und die Ausweitung der Anwendung von mRNA-Impfstoffen auf andere Infektionskrankheiten wünschenswert. Gegenwärtige mRNA-Impfstoffe werden mit Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die hauptsächlich auf Lipid-Nanopartikel (LNPs) zurückzuführen sind, die die mRNA tragen (mRNA, die in einer Lipidhülle gehüllt ist).

LNPs besitzen immunstimulierende Eigenschaften und können aus der Injektionsstelle austreten und zu systemischen Entzündungsreaktionen führen. Nichtsdestotrotz spielen LNPs eine entscheidende Rolle für die Wirksamkeit von Impfstoffen, wie z [Function I] Verhinderung des mRNA-Abbaus und effiziente Abgabe von mRNA in Zellen, [Function II] Migration zu Lymphknoten, um mRNA in Immunzellen zu transportieren, und [Function III] Stimulierung des Immunsystems durch immunstimulierende Lipide. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, diese Funktionen zu erreichen, ohne auf LNPs angewiesen zu sein.

Diese Studie bietet ein einfaches und sicheres Design, die Verabreichung nackter mRNA. Hinsichtlich [Function II]Im Muskelgewebe, einem aktuellen Verabreichungsort von mRNA-Impfstoffen, befinden sich nur wenige Immunzellen. Daher wurde das Hautgewebe ins Visier genommen, in dem es mehr Immunzellen gibt.

Darüber hinaus z [Function I], verwendete das Forschungsteam einen Jet-Injektor, der die mRNA-Abgabe an die Hautzellen unter Ausnutzung der durch den Jet-Flow induzierten physikalischen Belastung erleichtert. In einer Reporterstudie verbesserte Jet Injector die mRNA-Abgabeeffizienz um mehr als das Hundertfache im Vergleich zu einer herkömmlichen Nadel- und Spritzeninjektion. Außerdem blieb die mRNA an der Injektionsstelle, ohne dass ein systemischer Austritt erkennbar war.

Andererseits wanderten mRNA-beladene LNPs (in eine Lipidhülle gehüllte mRNA) nach intradermaler Verabreichung in die Leber, die Milz und andere systemische Organe und lösten dort Entzündungen aus. Darüber hinaus war die Entzündung an der Injektionsstelle bei unserer Methode sehr gering, wohingegen mRNA, die in eine Lipidhülle gehüllt war, die Infiltration von Entzündungszellen und Gewebenekrose induzierte.

Als nächstes demonstrierte das Forscherteam zunächst die Impffähigkeit nackter mRNA anhand eines Modellantigens. Der Jet-Injektor verbesserte die Wirksamkeit der Antikörperproduktion drastisch auf ein Niveau, das mit dem von mRNA, die in einer Lipidhülle gehüllt ist, bei maximal tolerierbaren Dosen vergleichbar ist.

Diese Antikörper bekämpfen Viren im Körper und verhindern so Infektionen, können infizierte Zellen jedoch nicht entfernen. Andererseits entfernt die zelluläre Immunität solche erkrankten Zellen und spielt eine entscheidende Rolle bei der Vorbeugung schwerer Krankheiten. Interessanterweise erhöht der nackte mRNA-Impfstoff effektiv die Anzahl der Immunozyten, wie z. B. CD4-positive T-Zellen und CD8-positive T-Zellen.

Anschließend führte das Forschungsteam nach der nackten mRNA-Impfung Virus-Challenge-Experimente durch, die auf das Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus abzielten. Die Impfung verringerte die Virusmenge in der Lunge deutlich und linderte Lungenentzündungen im Vergleich zu einer ungeimpften Kontrollgruppe. Dieser Impfstoff verschaffte Cynomolgus-Affen eine Impfstoffwirksamkeit, die mit der von Mäusen vergleichbar war, ohne nennenswerte Nebenwirkungen.

Die vorliegende Studie umfasst auch mechanistische Analysen. Hinsichtlich [Function II], blieb der nackte mRNA-Impfstoff an der Injektionsstelle und wanderte nicht in die Lymphknoten. Andererseits wanderten Antigen-präsentierende Zellen, die mRNA an der Injektionsstelle aufnahmen, in die Lymphknoten, was zur Wirksamkeit der Impfung beitragen könnte.

Tatsächlich induzierte der Impfstoff die Reifung des Lymphknotens in der Nähe der Injektionsstelle. Für [Function III]Der Jet-Injektor verursachte eine vorübergehende Entzündung an der Injektionsstelle und rekrutierte Lymphozyten. Die Injektion nackter mRNA mit einer Nadel und einer Spritze löste keine solche Entzündungsreaktion aus. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Immunstimulation durch Jet Injector als physikalisches Adjuvans zur Verbesserung der Impfwirksamkeit wirken könnte. Beobachtete lokale Entzündungsreaktionen verschwanden innerhalb weniger Tage.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der nackte mRNA-Impfstoff systemische Nebenwirkungen reduziert, ein Problem, bei dem mRNA in eine Lipidhülle gehüllt ist, und eine Immunität induziert, die zum Schutz vor Infektionskrankheiten ausreicht. Dies ist eine weltweit führende Errungenschaft bei der Prävention von Infektionskrankheiten allein mit mRNA. Praktisch könnte dieser Impfstoff zu einer Plattform werden, die eine wiederholte Verabreichung mit geringfügigen Nebenwirkungen ermöglicht. Derzeit werden weitere Studien durchgeführt, mit dem Ziel einer klinischen Studie, die für 2026 geplant ist.