Molekulares Tauziehen gibt Zellen ihre Form

In einer neuen Studie haben Forscher der University of Maryland den Prozess entmystifiziert, durch den Zellen ihre Form erhalten – und alles beginnt mit einem Protein namens Aktin.

Aktin ist eine Schlüsselkomponente des Zytoskeletts, das den Zellen Struktur verleiht, ähnlich wie unsere Skelette unseren Körper stützen. Im Gegensatz zu unserem Skelett ist das Aktin-Zytoskelett jedoch eine äußerst formbare Struktur, die sich als Reaktion auf biochemische und biophysikalische Signale schnell zusammen- und wieder zerlegen kann.

Es ist allgemein bekannt, dass Aktin sowohl kugelförmige, schalenartige 3D-Strukturen bilden kann, die Zellen vor äußerem Druck schützen, als auch 2D-Ringe, die intrazelluläre Funktionen modifizieren. Aber wann immer Forscher versuchten, diese Strukturen außerhalb der Zelle nachzubilden, endeten sie fast immer mit Aktin-Clustern. Niemand wusste warum – bis jetzt.

Die Forscher verwendeten Computersimulationen, um zu zeigen, dass Aktin und sein Partnerprotein Myosin ein Tauziehen führen, bei dem Myosin versucht, Aktin in lokalen Clustern einzufangen, und Aktin versucht zu fliehen. Gewinnt Aktin, entziehen sich die Aktinfilamente der Zugkraft des Myosins und bilden spontan Ringe und Kugelschalen. Gewinnt Myosin, kollabiert das Aktin-Netzwerk und bildet dichte Cluster.

„Aktinringe und Kugelschalen sind in fast allen Zelltypen aller Arten allgegenwärtig. Wir glauben, dass das Verständnis des Mechanismus hinter der Bildung dieser Strukturen die Tür dazu öffnet, wie Zellen ihre Umgebung wahrnehmen und darauf reagieren“, sagte Garegin Papoian, ein Co-Autor der Studie und UMD Monroe Martin Professor am Department of Chemistry and Biochemistry und am Institute for Physical Science and Technology (IPST).

Ihre Ergebnisse wurden am 21. Oktober 2022 in der Zeitschrift veröffentlicht eLife, könnte wichtige Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben. Da Aktinringe von zentraler Bedeutung für die Fähigkeit unseres Körpers sind, fremde Zellen abzuwehren – mit Defekten, die möglicherweise zu einer Beeinträchtigung der Immunität oder Autoimmunerkrankungen führen – könnten die Ergebnisse dieser Studie die Entwicklung zukünftiger Medikamente unterstützen.

Aktin-Monomere kann man sich wie Eisenbahnwaggons vorstellen, die sich zu einem zugähnlichen Aktin-Filament verbinden. Diese Aktin-Züge bewegen sich aufgrund eines Prozesses namens Laufband durch die Zelle. Ebenfalls im Spiel sind die Myosinmotoren, die gegensätzlich orientierte Züge aufeinander zu ziehen. Papoian, Qin Ni (Ph.D. ’21, Chemieingenieurwesen) und Biophysik Ph.D. Der Student Haoran Ni glaubte, dass ein Wettbewerb zwischen der Zugkraft von Myosin und der Laufgeschwindigkeit für die Bildung von Aktinringen verantwortlich sei.

Eine Feinabstimmung dieser Parameter in lebenden Zellen ist nicht möglich, daher wandten sich die Forscher an eine Simulationssoftware namens MEDYAN, die vom Papoian Lab entwickelt wurde. MEDYAN verwendet physikalische und chemische Regeln, um die Dynamik von Zytoskelettproteinen zu simulieren. Sie simulierten ein Aktin- und Myosinnetzwerk (zusammenfassend als Actomyosin bezeichnet) in einer dünnen Scheibe und einer kugelförmigen Hülle.

Sie fanden heraus, dass, wenn sich die Aktinzüge langsam bewegen, die Myosin-Zugkraft Staus verursacht, die die Aktomyosin-Cluster sind, die in Netzwerken beobachtet wurden, die außerhalb von Zellen rekonstituiert wurden. Wenn sich die Aktin-Züge andererseits schnell bewegen, können sie der Anziehungskraft von Myosin entkommen. Sobald sie die Grenze der Scheibe erreichen, bringt die Zugkraft des Myosins die Aktin-Züge zum Drehen und verhindert so einen frontalen Zusammenstoß mit dem Rand der Scheibe. Das wiederholte Auftreten dieser Ereignisse führt dazu, dass sich alle Züge im Kreis entlang des Umfangs der Scheibe bewegen, die den Aktinring bildet.

Weitere Analysen bieten eine thermodynamische Theorie, um zu erklären, warum Zellen Ringe und Schalen bilden. Nach den Gesetzen der Physik bevorzugen Systeme die niedrigste Energiekonfiguration. Myosinproteine ​​erzeugen durch Biegen von Aktinfilamenten viel mechanische Energie, die nur freigesetzt werden kann, wenn Aktin weglaufen und sich entspannen kann. In lebenden Zellen ermöglicht die Fähigkeit von Aktin, sich schnell genug zu bewegen, um Myosin zu entkommen und an den Rand zu rennen, diese angesammelte Energie freizusetzen, was die Bildung von Ringen oder Schalen ermöglicht, was thermodynamisch gesehen die Konfiguration mit der niedrigsten Energie ist.

„Der Grund, warum Ringe vorher nicht außerhalb der Zelle gesehen wurden, ist, dass Aktin sich einfach nicht schnell genug bewegte“, sagte Papoian. „Myosin hat 10 von 10 Mal gewonnen.“

Zusammen mit Arpita Upadhyaya, einer UMD-Physikprofessorin mit gemeinsamer Berufung am IPST, und dem Physik-Doktoranden Kaustubh Wagh, dem Doktoranden der Biowissenschaften Aashli Pathni und dem Doktoranden der Biophysik Vishavdeep Vashisht machte sich das Team daran, dieses Modell in lebenden Zellen zu testen, indem es ihre Aufmerksamkeit auf T-Zellen, wo sich natürlicherweise Ringe bilden.

T-Zellen sind die Zellen in unserem Körper, die fremde Zellen jagen. Wenn sie eine Zelle als fremd erkennen und aktiviert werden, reorganisiert sich das T-Zell-Zytoskelett schnell selbst und bildet an der Zell-Zell-Grenzfläche einen Aktinring. Ausgehend von Zellen, die Ringe gebildet hatten, untersuchten die Forscher die Wirkung der Störung von Aktin und Myosin mit hochauflösender Live-Cell-Bildgebung.

Eine Verringerung der Geschwindigkeit des Aktinzugs führte zu einer Auflösung des Rings in kleine Cluster, während eine Erhöhung der Zugkraft von Myosin zu einer schnellen Kontraktion des Rings führte, in bemerkenswerter Übereinstimmung mit zugehörigen Simulationen.

Als Folgemaßnahme zu dieser Studie plant das Team, das Modell komplexer zu machen und andere Komponenten und Organellen des Zytoskeletts einzubeziehen.

„Wir konnten einen grundlegenden Aspekt der Organisation des Zytoskeletts erfassen“, sagte Papoian. „Wir planen, Stück für Stück ein Computermodell einer kompletten Zelle zu bauen, das grundlegende Prinzipien aus Physik und Chemie nutzt.“