Die Zahl der vermuteten Moleküle ist unvorstellbar groß – irgendwo zwischen 1050 und 1060 (zum Vergleich: Im beobachtbaren Universum gibt es nur 1022 bis 1024 Sterne). Die chemischen und pharmazeutischen Wissenschaften streben nach einem umfassenden Verständnis der grundlegenden Zusammenhänge in diesem riesigen „Raum chemischer Verbindungen“, der die Struktur eines bestimmten Moleküls und seine Eigenschaften verbindet.
Robert A. DiStasio Jr., außerordentlicher Professor für Chemie und chemische Biologie am Cornell University College of Arts and Sciences, und Mitarbeiter der Universität Luxemburg und des Argonne National Laboratory haben eine umfassende Computerstudie zu diesem Bereich durchgeführt und ein neuartiges Konzept eingeführt , sogenannte „Designfreiheit“, mit der Moleküle mit gezielten physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften identifiziert werden können. Das Konzept hat wichtige Auswirkungen auf die Bereiche rationales molekulares Design und rechnergestützte Arzneimittelentwicklung.
Ihre Papier„‘Freedom of Design‘ in Chemical Compound Space: Towards Rational in Silico Design of Molecules with Targeted Quantum-Mechanical Properties“, ist veröffentlicht in Chemische Wissenschaft.
Eine der zentralen Erkenntnisse dieses internationalen Forscherteams war, dass die meisten molekularen Eigenschaften nur schwach korreliert und daher praktisch unabhängig sind.
„Obwohl man dies als eine Herausforderung im Bereich des rationalen Moleküldesigns betrachten könnte, zeigen wir, dass dieser Befund eine intrinsische Flexibilität – oder ‚Gestaltungsfreiheit‘ – hervorhebt, die im Bereich der chemischen Verbindungen besteht, in dem es nur sehr wenige Einschränkungen gibt, die dies verhindern deutlich unterschiedliche Moleküle, die mehrere wichtige Eigenschaften gemeinsam haben“, sagte DiStasio, ein leitender Autor des Papiers.
Um zu untersuchen, wie sich diese Flexibilität während des molekularen Designprozesses manifestiert, der oft eine „Nadel im Heuhaufen“-Suche nach Molekülen mit einem gewünschten Satz an Eigenschaften beinhaltet, verwendeten die Autoren die „Pareto-Optimierung“, um potenzielle Kandidatenmoleküle für den Bau zu identifizieren Polymerbatterien. Bei der Pareto-Optimierung würde eine Änderung des Moleküls keine seiner Eigenschaften verbessern, ohne eine andere Eigenschaft zu verschlechtern.
Die Suche wurde für eine Sammlung von Molekülen durchgeführt, die zu groß war, um experimentell katalogisiert zu werden. Die Ergebnisse umfassten viele unerwartete Moleküle, was die Freiheit widerspiegelt, die beim Design von Molekülen mit gezielten Eigenschaften zur Verfügung steht.
„Ein potenziell interessanter nächster Schritt wäre die Verwendung dieser Pareto-optimalen Strukturen in Verbindung mit leistungsstarken Ansätzen des maschinellen Lernens, um zuverlässige Multi-Ziel-Frameworks für eine systematische Navigation durch bisher unerforschte Teile des Raums chemischer Verbindungen zu erstellen“, sagte Alexandre Tkatchenko, Professor für theoretische chemische Physik an der Universität Luxemburg und der andere leitende Autor der Studie. „Eine solche Entwicklung würde es uns ermöglichen, schnell die vielversprechendsten Moleküle für chemische und/oder technologische Anwendungen der nächsten Generation zu identifizieren.“
Die Erkenntnisse dieser Arbeit bilden auch die Grundlage für einen Gesamtansatz zum rationalen Design von Molekülen und Materialien mit gezielten Eigenschaften.
„Unser Verständnis von Struktur-Eigenschafts-Beziehungen – den grundlegenden Zusammenhängen zwischen der Struktur/Zusammensetzung von Molekülen und ihren entstehenden Eigenschaften – ist das Herzstück der Chemie“, sagte DiStasio. „Diese Arbeit stellt eines der vorherrschenden Paradigmen auf diesem Gebiet in Frage und wirft die Frage auf: Welche potenziell transformativen Moleküle werden übersehen, wenn wir nur die Modifikation der funktionellen Gruppen auf einem weitgehend festen Molekülgerüst in Betracht ziehen?“
Weitere Mitarbeiter an dieser Arbeit waren Leonardo Medrano Sandonas von der Universität Luxemburg; Johannes Hoja von der Universität Graz in Österreich; Cornell-Doktorand Brian G. Ernst; und Álvaro Vázquez-Mayagoitia vom Argonne National Laboratory.
Mehr Informationen:
Leonardo Medrano Sandonas et al., „Freiheit des Designs“ im Raum chemischer Verbindungen: Hin zu einem rationalen In-silico-Design von Molekülen mit gezielten quantenmechanischen Eigenschaften, Chemische Wissenschaft (2023). DOI: 10.1039/D3SC03598K