Forscher der Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences der University of California San Diego haben Tausende bisher unbekannte Gallensäuren entdeckt, eine Art Molekül, das unser Darmmikrobiom zur Kommunikation mit dem Rest des Körpers verwendet.
„Gallensäuren sind ein Schlüsselbestandteil der Sprache des Darmmikrobioms, und die Entdeckung dieser vielen neuen Arten erweitert unser Vokabular radikal, um zu verstehen, was unsere Darmmikroben tun und wie sie es tun“, sagte der leitende Autor Pieter Dorrestein, Ph.D., Professor an der Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences und Professor für Pharmakologie und Pädiatrie an der UC San Diego School of Medicine. „Es ist, als würde man von ‚See Spot Run‘ zu Shakespeare wechseln.“
Die vom Mitautor der Studie und Gallensäureexperten Lee Hagey, Ph.D., beschriebenen Ergebnisse ähneln einem molekularen Rosetta-Stein und bieten bisher unbekannte Einblicke in die biochemische Sprache, mit der Mikroben entfernte Organsysteme beeinflussen.
Gallensäuren stammen aus der Leber, werden in der Gallenblase gespeichert und schließlich in den Darm abgegeben, wo sie nach dem Verzehr einer Mahlzeit zur Unterstützung der Verdauung eingesetzt werden. Die Mikroben in unserem Darm verstoffwechseln die von der Leber produzierten Gallensäuren und wandeln sie in eine Vielzahl verschiedener Moleküle, sogenannte sekundäre Gallensäuren, um, die vom Körper tendenziell leichter aufgenommen werden können. Die reiche Vielfalt und das Funktionsspektrum sekundärer Gallensäuren wurden von Wissenschaftlern bislang unterschätzt.
„Als ich anfing, im Labor zu arbeiten, gab es etwa ein paar Hundert bekannte Gallensäuren“, sagte die Co-Autorin der Studie, Ipsita Mohanty, Ph.D., eine Postdoktorandin im Dorrestein-Labor. „Jetzt haben wir Tausende weitere entdeckt und arbeiten auch daran, zu erkennen, dass diese Gallensäuren weit mehr bewirken, als nur die Verdauung zu unterstützen.“
Gallensäuren unterstützen nicht nur die Verdauung, sondern sind auch wichtige Signalmoleküle, die zur Regulierung des Immunsystems beitragen und wichtige Stoffwechselfunktionen erfüllen, beispielsweise die Steuerung des Lipid- und Glukosestoffwechsels. Diese Moleküle helfen auch zu erklären, wie Mikroben im Darm entfernte Organsysteme beeinflussen können.
„Aufgrund ihrer Wechselwirkung mit unserem Mikrobiom reicht der Einfluss von Gallensäuren weit über das Verdauungssystem hinaus, und das gilt auch für die Krankheiten, die wir mit ihnen behandeln – die Liste der Krankheiten, die mit Gallensäuren in Zusammenhang stehen, ist eine Meile lang, und es gibt mehrere FDA Zulassungen für diese Art von Säuren als Behandlung“, sagte Co-Autorin Helena Mannochio-Russo, Ph.D., ebenfalls Postdoktorandin im Dorrestein-Labor.
Um diese Moleküle zu entdecken, nutzten die Forscher die einzigartigen Ressourcen der UC San Diego. Dorrestein ist Direktor des Collaborative Microbial Metabolite Center (CMMC), einer einzigartigen Zusammenarbeit zwischen der UC San Diego und der UC Riverside, die darauf abzielt, Informationen über die von Mikroben produzierten Metaboliten zu sammeln und zu zentralisieren, um Forschern dabei zu helfen, mehr über deren Auswirkungen zu erfahren auf die menschliche Gesundheit und die Umwelt.
„In anderen Bereichen der Biologie wie der Genomik ist der Datenaustausch üblich, aber bisher gab es keine Infrastruktur für mikrobielle Metabolomics-Forscher, um Daten auszutauschen“, sagte Dorrestein. „Letztendlich sind diese Durchbrüche das Ergebnis einer Konvergenz der Zusammenarbeit.“ und Rechenleistung, und wir erwarten, dass das CMMC noch viele weitere Durchbrüche hervorbringen wird.“
Anfang des Jahres stellte das Team ein neues Tool vor, mit dem Mikroben sofort den von ihnen produzierten Metaboliten zugeordnet werden können. Die vorliegende Studie ist die erste von möglicherweise vielen Studien, in denen das Tool für bestimmte Molekültypen eingesetzt wird. Als nächstes hoffen die Forscher, die spezifischen Funktionen ihrer neu entdeckten Gallensäuren zu erforschen und ihren Ansatz auch auf andere Arten von Biomolekülen wie Lipide oder andere Arten von Säuren anzuwenden.
„Wir schreiben das Lehrbuch des menschlichen Stoffwechsels neu“, sagte Dorrestein. „Wenn Sie vor ein paar Jahren mit mir gesprochen hätten, hätte ich gesagt, dass wir noch Jahrzehnte von der Lösung dieses Rätsels entfernt sind, aber jetzt könnte es innerhalb von fünf Jahren passieren. Es ist wirklich eine bemerkenswerte Veränderung unserer Fähigkeiten, und wir glauben, dass es so ist.“ wird die Art und Weise, wie wir mit Krankheiten umgehen, revolutionieren.“
Das Papier ist veröffentlicht im Tagebuch Zelle.
Mehr Informationen:
Ipsita Mohanty et al., Die unterschätzte Vielfalt von Gallensäuremodifikationen, Zelle (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.02.019