Modifizierte Nukleotide, die in COVID-19-Impfstoffen verwendet werden, funktionieren wie vorgesehen

Die bemerkenswerte Wirksamkeit von mRNA-Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 hat großes Interesse an synthetischen mRNA-Therapeutika zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten geweckt. Es sind jedoch einige grundlegende wissenschaftliche Fragen offen geblieben, ob die modifizierten Nukleotide, die in den Impfstoffen verwendet werden, genau die Proteinprodukte produzieren, für deren Herstellung sie entwickelt wurden.

Die in den COVID-19-Impfstoffen verwendeten synthetischen mRNAs enthalten das modifizierte Nukleotid N1-Methylpseudouridin, um die Stabilität zu verbessern und unerwünschte Immunantworten zu reduzieren. Beide Merkmale sind notwendig, damit der Impfstoff richtig wirkt. Dennoch birgt der Einbau dieses Nicht-Standard-Nukleotids die Möglichkeit, dass die zelluläre Maschinerie die genomische Information, die die mRNA codiert, falsch lesen könnte – was zu Fehlern bei der Proteinübersetzung führt, die später unbeabsichtigte Auswirkungen haben könnten.

Keine Sorge, wie sich herausstellt. Eine neue Studie der Washington University in St. Louis stellt fest, dass das in den COVID-19-mRNA-Impfstoffen verwendete N1-Methylpseudouridin originalgetreu übersetzt wird. Die Studie, veröffentlicht in Zellberichtewurde von Wissenschaftlern im Labor von Hani Zaher, außerordentlicher Professor für Biologie in Arts & Sciences, geleitet.

„Zelluläre mRNAs haben normalerweise kein N1-Methylpseudouridin“, sagte Kyusik Kim, ein Doktorand im Programm für molekulare Zellbiologie und Erstautor der Studie. „Wir haben festgestellt, dass das Vorhandensein von N1-Methylpseudouridin in mRNAs nicht zu einer Zunahme der Fehler bei der Übersetzung führt.“

„Wenn das der Fall ist“, sagte Kim, „dann können wir sie weiterhin in Therapeutika einsetzen und müssen uns nicht so viele Sorgen machen, dass sie das falsche Protein herstellen.“

Die Übersetzung des genetischen Codes in funktionelles Protein ist eine Meisterleistung, die in allen Bereichen des Lebens durch das Ribosom vollbracht wird. Das Zaher-Labor führt Forschungen durch, die unser Verständnis der Mechanismen, die die Translationstreue auf dem Ribosom steuern, und die Auswirkungen dieser Mechanismen auf die zelluläre Fitness erweitern.

In dieser speziellen Studie verwendeten die Forscher des Zaher-Labors mehrere experimentelle Systeme, um die Auswirkungen von N1-Methylpseudouridin auf die Translation zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass N1-Methylpseudouridin genau vom Ribosom abgelesen wird. Sie fanden auch heraus, dass mRNAs, die N1-Methylpseudouridin enthielten, anscheinend nicht häufiger falsch kodierte Proteine ​​bildeten als mRNAs, die unmodifizierte Nukleotide enthielten.

„Das Interesse an der Verwendung von therapeutischen mRNAs für viele verschiedene Krankheiten ist enorm explodiert“, sagte Kim. „Dieses Papier gibt mehr Vertrauen, dass therapeutische mRNAs keine Proteine ​​​​herstellen werden, für die sie nicht vorgesehen waren.“