Forscher des RIKEN Cluster for Pioneering Research (CPR) haben eine Technologie entwickelt, die die erkannte Identität von Proteinen im Körper verändern kann.
Die Innovation, veröffentlicht in Naturkommunikation am 2. Oktober ermöglichte es Forschern, Maustumoren mit einem Protein anzugreifen und dieses Protein dann aus dem Körper zu transportieren. Dies bedeutet, dass krebstötende Medikamente direkt zu Tumoren geschickt und dann nach Abgabe ihrer Ladung aus dem Körper ausgeschieden werden könnten.
Die Technologie hat auch das Potenzial, Mehrzweckmedikamente zu ermöglichen, die von Organ zu Organ gelangen und an jedem Ort separate Aktionen ausführen können.
Proteine im Blut wandern durch den ganzen Körper und sind daher ideale Träger für gezielte Behandlungen gegen Krankheiten wie Krebs. Um zu vermeiden, dass nicht anvisiertes Gewebe geschädigt wird, müssen die Medikamente ihren Schaden anrichten, indem sie sich an die richtigen Zellen binden. Dazu ist ein komplizierter molekularer Ausweis erforderlich.
Die neue Studie unter der Leitung von Katsunori Tanaka am RIKEN CPR konzentriert sich auf die Veränderung der Identifikationsmarker auf der Oberfläche des Albumins, des am häufigsten vorkommenden Proteins im Blut, und damit auf die Veränderung der Gewebe, an die es sich im Körper der Maus heften kann.
In einer früheren Studie untersuchte Tanakas Team die Krebsbekämpfungsfähigkeiten verschiedener Identifizierungsmarkierungsmoleküle – sogenannte Glykane –, die sie an Albumin anhefteten. Sie fanden heraus, dass das Identifikationsmuster „A“ an menschlichen Dickdarmkrebs binden und zur Ausscheidung im Urin in die Blase transportiert werden kann, während das Identifikationsmuster „B“ dafür sorgt, dass Albumin von der Leber aufgenommen, in den Darm geleitet wird von dort ausgeschieden.
Die wichtigste Innovation der neuen Studie bestand darin, herauszufinden, wie die molekulare ID-Karte des Albumins geändert werden kann, nachdem es seinen Bestimmungsort im Körper erreicht hat. Um dies zu erreichen, verwendeten die Forscher die chemische Click-to-Release-Methode.
Zunächst stellten sie Albumin-1 her, indem sie das Identifikationsmuster „A“ an Albumin anbrachten. Dann entwickelten sie einen Vermittlungsanbieter und seinen Partner. Der Wechsler trug das Identifikationsmuster „B“ und der Partner war an Albumin-1 gebunden.
Als der Partner auf Albumin-1 den Wechsler in einer Schüssel traf, kam es zur Click-to-Release-Reaktion: „B“-Identifikatoren wurden angeklickt und viele der „A“-Identifikatoren wurden freigesetzt. Das neue Albumin hieß Albumin-2 und war eine Mischung aus den Identifikationsmustern „A“ und „B“.
Im ersten Proof-of-Concept-Experiment im Mäusekörper markierten sie Albumin-1 mit einem fluoreszierenden Protein und injizierten es dann mit oder ohne Switcher in den Blutkreislauf der Maus. Wie vorhergesagt, beobachteten die Forscher bei der Injektion von Albumin-1 mit dem Switcher eine Fluoreszenz im Darm, ähnlich der, die sie nach der Injektion von Albumin-2 beobachteten. Ohne den Schalter war Fluoreszenz nur im Blut, in der Blase und im Urin zu sehen.
Nachdem gezeigt wurde, dass sie tatsächlich die Oberflächenidentität von Albumin im Körper verändern können, testete das Team als nächstes, ob sie Albumin-1 in einen Tumor schicken und es dann über den Darm entfernen können, wodurch die Abgabe und Entfernung von Medikamenten nachgeahmt wird.
Nach einer kurzen Verzögerung von 10 Minuten injizierten sie Albumin-1 in Dickdarmtumoren von Mäusen, mit oder ohne Switcher. In beiden Fällen beobachteten sie die Anlagerung von Albumin an Tumorzellen. Nach der Injektion des Switchers änderte das Albumin seine Identität und ein Großteil davon war innerhalb von fünf Stunden vom Tumor in den Darm gelangt. Ohne den Umschalter gelangte Albumin-1 nie in den Darm.
Die biokompatiblen Reaktionen der neuen Technologie machen sie besonders attraktiv und die neue Technik könnte die Behandlung mehrerer Erkrankungen revolutionieren.
„Unsere Strategie könnte als Medikamentenverabreichungssystem eingesetzt werden, um die Ausscheidung eines Medikaments oder eines medizinischen Radionuklids aus einem Tumor nach der Behandlung zu fördern“, erklärt Tanaka, „und so eine längere Exposition zu verhindern, die zu unerwünschten Wirkungen führen könnte. Alternativ dazu ein einzelnes „patrouillierendes“ Molekül könnte zur gleichzeitigen Behandlung mehrerer Krankheiten eingesetzt werden – wie in der Technologie, die im Film „Fantastische Reise“ dargestellt wird.“
Weitere Informationen:
Chemiegesteuerte Translokation glykosylierter Proteine in Mäusen., Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-51342-5