In einer Zeit, in der Virusausbrüche mit alarmierender Geschwindigkeit zu globalen Pandemien eskalieren können, ist die Fähigkeit, schnell neue Impfstoffe zu entwickeln, von entscheidender Bedeutung geworden. Allerdings ist die Geschwindigkeit der Impfstoffproduktion begrenzt, da die darin verwendete mRNA teilweise chemisch und teilweise mithilfe von Enzymen synthetisiert wird, ein relativ langsamer Prozess.
Einem Forscherteam der Universität Nagoya in Japan ist es gelungen, eine innovative Synthesetechnologie zu entwickeln, mit der hochreine, vollständig chemisch synthetisierte mRNA hergestellt werden kann und die langsameren Enzymreaktionen ausgeschaltet werden.
Dieser Fortschritt schafft die Grundlage für schnellere Reaktionen auf Virusausbrüche und neu auftretende Krankheiten, was hoffentlich zu einer Eindämmung zukünftiger Infektionen in einem vorläufigen Stadium führen wird. Ihre Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Nukleinsäureforschung.
Aufgrund ihrer bedeutenden Rolle bei der Bekämpfung der COVID-19-Pandemie wird mRNA mittlerweile weithin für ihr Potenzial zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten anerkannt. Experten gehen davon aus, dass die mRNA-Technologie in Zukunft zur Behandlung genetischer Störungen und neu auftretender Krankheiten eingesetzt werden wird. Allerdings bleibt die Herstellung von mRNA aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Reinheit und Produktionsgeschwindigkeit eine Herausforderung.
Diese Probleme können mit vollständig chemisch synthetisierter mRNA angegangen werden. Laut Masahito Inagaki ist „einer der bedeutendsten Vorteile vollständig chemisch synthetisierter mRNA ihre Fähigkeit, die komplexen und zeitaufwändigen enzymatischen Reaktionen zu umgehen, die typischerweise bei der mRNA-Produktion erforderlich sind.“ Eine Methode, die ausschließlich auf chemischen Reaktionen beruht, würde die Produktion erheblich verkürzen Verfahren.“
Es bietet auch Vorteile für Menschen, die eine starke Immunreaktion auf Impfstoffe haben. mRNA, die von 5′-monophosphorylierter RNA abgeleitet ist, ist anfällig für eine Kontamination durch unvollständige RNA-Fragmente, was zu einer starken Immunreaktion führt. Diese Immunantwort erhöht das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere Entzündungen. Bestehende Reinigungstechnologien hatten jedoch Schwierigkeiten, diese Verunreinigungen zu entfernen, was ihr Potenzial einschränkte.
Um diese Probleme anzugehen, entwickelten Professor Hiroshi Abe, Doktorandin Mami Ototake und Assistenzprofessor Inagaki ein neuartiges Phosphorylierungsreagenz mit einer Nitrobenzylgruppe, die als hydrophobe Reinigungsmarkierung dient.
Inagaki erklärte: „Nitrobenzylgruppen weisen eine hohe Hydrophobie auf. Wenn daher die Nitrobenzylgruppe in das RNA-Molekül eingeführt wird, wird die mRNA hydrophober. Da unreiner RNA Nitrobenzylgruppen fehlen, kann sie durch Umkehrung leicht von der Ziel-RNA mit Nitrobenzylgruppen getrennt werden.“ -Phasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie.
„Dieser Ansatz liefert reine RNA, frei von Längeninkonsistenzen und Verunreinigungen, die typischerweise mit transkriptionsbasierten Synthesemethoden verbunden sind.“
Neben der vollständigen chemischen Synthese von mRNA stellte das Team mit derselben Methode auch reine zirkuläre mRNA her. Zirkuläre mRNAs sind einzigartig, weil ihnen terminale Strukturen fehlen, was sie resistent gegen den Abbau durch nukleinsäureabbauende Enzyme im Körper macht, was zu einer länger anhaltenden medizinischen Wirkung führt.
Der Durchbruch in der mRNA-Produktion hat erhebliche Auswirkungen auf die Zukunft medizinischer Behandlungen. „Diese Innovation ebnet den Weg für die hocheffiziente Produktion vollständig chemisch synthetisierter mRNA und zirkulärer mRNA, die das Potenzial haben, die Entdeckung von RNA-Arzneimitteln zu revolutionieren und den Anwendungsbereich mRNA-basierter Behandlungen zu erweitern“, sagte Abe.
Eine schnellere und reinere Impfstoffproduktion sollte unsere Reaktionszeiten auf künftige Infektionsbedrohungen verbessern. Das Team hofft, diese Ergebnisse künftig auch für die Entwicklung neuer mRNA-Impfstoffe gegen Krebsantigene und genetische Erkrankungen nutzen zu können.
Weitere Informationen:
Mami Ototake et al., Entwicklung einer hydrophoben Markierung, die monophosphorylierte RNA für die chemische Synthese von verkappter mRNA und die enzymatische Synthese von zirkulärer mRNA reinigt, Nukleinsäureforschung (2024). DOI: 10.1093/nar/gkae847