Forscher der Purdue University entwickeln und validieren zum Patent angemeldete Poly(milch-co-glykolsäure) oder PLGA, Nanopartikel, die mit Adenosintriphosphat oder ATP modifiziert sind, um die Wirkung der Immuntherapie gegen bösartige Tumore zu verstärken.
Die Nanopartikel setzen langsam Medikamente frei, die in Tumoren den immunogenen Zelltod (ICD) auslösen. ICD erzeugt Tumorantigene und andere Moleküle, um Immunzellen in die Mikroumgebung eines Tumors zu bringen. Die Forscher haben den Nanopartikeln ATP beigefügt, das auch Immunzellen zum Tumor rekrutiert, um Anti-Tumor-Immunreaktionen auszulösen.
Yoon Yeo leitet ein Forscherteam des College of Pharmacy, der Metabolite Profiling Facility im Bindley Bioscience Center und des Purdue Institute for Cancer Research, um die Nanopartikel zu entwickeln. Yeo ist stellvertretender Abteilungsleiter und Lillian Barboul Thomas Professor für industrielle und molekulare Pharmazeutik und biomedizinische Technik; Sie ist außerdem Mitglied des Purdue Institute for Drug Discovery und des Purdue Institute for Cancer Research.
Die Forscher validierten ihre Arbeit mit Paclitaxel, einem Chemotherapeutikum zur Behandlung verschiedener Krebsarten. Sie fanden heraus, dass Tumore bei Mäusen, die mit Paclitaxel in ATP-modifizierten Nanopartikeln behandelt wurden, langsamer wuchsen als bei Mäusen, die mit Paclitaxel in nicht modifizierten Nanopartikeln behandelt wurden.
„In Kombination mit einem bestehenden Immuntherapeutikum beseitigten die ATP-modifizierten, mit Paclitaxel beladenen Nanopartikel Tumore bei Mäusen und schützten sie vor einer erneuten Infektion mit Tumorzellen“, sagte Yeo.
Die Forschung wurde veröffentlicht in ACS Nano.
Herausforderungen bei der systemischen Immuntherapie
Immuntherapie ist ein vielversprechender Ansatz zur Krebsbekämpfung, aber Yeo sagte, sie nütze einer großen Patientengruppe nicht, da sie nicht über die starken Immunzellen verfügen, die zur Bekämpfung von Tumoren erforderlich sind.
„Pharmakologische Wirkstoffe zur Aktivierung von Immunzellen können Tumoren direkt verabreicht werden“, sagte Yeo. „Dann kann das Immunsystem nicht nur die behandelten Tumore bekämpfen, sondern auch unbehandelte Tumoren an entfernten Standorten, da die aktivierten Immunzellen im Blutkreislauf zirkulieren.“
Yeo sagte jedoch, dass die meisten Tumoren mit schlechter Prognose nicht immer lokalisierbar oder zugänglich seien. Daher können sie durch eine lokale Therapie möglicherweise nicht wirksam behandelt werden. Sie und ihr Team stellten sich eine systemische Immuntherapie vor, aber es gibt Herausforderungen.
„Für eine erfolgreiche systemische Verabreichung müssen Wirkstoffe, die Anti-Tumor-Immunreaktionen stimulieren, gleichzeitig in Tumoren vorhanden sein, um eine konzertierte Wirkung auf das Ziel auszuüben“, sagte Yeo. „Außerdem müssen die Inhaltsstoffe ihre Aktivität aufrechterhalten, bis sie den Tumor erreichen, dürfen aber keine toxischen Wirkungen außerhalb des Ziels hervorrufen. Darüber hinaus bieten die traditionell bei der lokalen Medikamentenverabreichung verwendeten Trägerstoffe bei der systemischen Anwendung nur einen begrenzten Nutzen, da sie möglicherweise nicht mit Blutbestandteilen kompatibel sind.“
Yeo und ihre Kollegen verwendeten biokompatible Polymer-Nanopartikel zur Verabreichung von Immuntherapie-Verbindungen und modifizierten sie, um das Immunsystem sicher zu aktivieren.
„Wir haben Poly(milchsäure-glykolsäure) oder PLGA-Nanopartikel eingesetzt, basierend auf der starken Erfolgsbilanz des Polymers in von der FDA zugelassenen Produkten und seinem routinemäßigen Einsatz bei der systemischen Verabreichung von schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln“, sagte Yeo.
Tests bestätigten, dass die ATP-modifizierten PLGA-Nanopartikel bei mehreren systemischen Injektionen von Mäusen gut vertragen wurden. Sie waren in der Lage, dendritische Zellen zu rekrutieren, die Immunzellen, die Tumorantigene erkennen und spezialisierte Immunzellen zur Bekämpfung von Tumoren einsetzen.
„Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Nanopartikel die Freisetzung von Paclitaxel kontrollieren und so dessen systemische Toxizität minimieren“, sagte Yeo.
Die nächsten Entwicklungsschritte
Yeo und ihre Kollegen werden ihre Arbeit an den ATP-modifizierten Nanopartikeln fortsetzen.
„Wir arbeiten derzeit daran, die Abgabe der Nanopartikel an Tumore zu verbessern und sie mit anderen Behandlungen zu kombinieren, um die Resistenz gegen die durch Nanopartikel verabreichte Immuntherapie zu umgehen“, sagte Yeo. „Um diese Bemühungen zu finanzieren, werden wir uns um weitere Unterstützung bei den National Institutes of Health bewerben. Wir sind auch offen für Industriepartnerschaften, um diese Technologie in die Klinik zu bringen.“
Mehr Informationen:
Soonbum Kwon et al.: Die systemische Verabreichung von Paclitaxel durch Find-Me-Nanopartikel aktiviert die Antitumor-Immunität und eliminiert Tumore. ACS Nano (2024). DOI: 10.1021/acsnano.3c11445