Mikroautophagie ist für die Verhinderung des Alterns unerlässlich, findet eine Lysosomen-Studie

Altern oder nicht altern? Wie wirkt sich Alterung auf Organismen auf zellulärer Ebene aus? Welche Mechanismen helfen Zellen, selbst zugefügte oder äußere Schäden zu überleben? Es ist bekannt, dass Lysosomen – äußerst wichtige Zellstrukturen – für die Verdauung beschädigter Zellbestandteile und Krankheitserreger sowie für die Aufrechterhaltung der Stabilität in Zellen und Geweben von entscheidender Bedeutung sind. Aber kann man sie auch reparieren und wenn ja, wie?

In einer diesen Monat veröffentlichten Studie in EMBO-BerichteForscher der Universität Osaka und der Medizinischen Universität Nara haben gezeigt, dass beschädigte Lysosomen durch einen Mechanismus namens Mikroautophagie repariert werden, und haben zwei Schlüsselregulatoren dieses Prozesses identifiziert.

Mikroautophagie ist eine der drei Hauptarten der Autophagie bei den meisten höheren Organismen. Dabei handelt es sich um einen regulierten Prozess, bei dem funktionsgestörte oder nicht mehr benötigte Zellbestandteile abgebaut werden. Obwohl angenommen wird, dass es an Abwehrmechanismen beteiligt ist, die zusammenfassend als lysosomale Schadensreaktionen bezeichnet werden, sind die Einzelheiten noch unbekannt.

Lysosomen werden häufig geschädigt und eine lysosomale Dysfunktion wird mit beschleunigtem Altern und einer verkürzten Lebensdauer in Verbindung gebracht. In dieser Studie versuchten die Forscher, die Reparaturmechanismen zu verstehen. Um einen neuartigen Regulator der lysosomalen Schadensreaktion zu identifizieren, konzentrierten sie sich auf einen Signalweg namens Hippo-Weg, der mehrere Prozesse wie das Zellwachstum steuert.

Sie schalteten einzelne Komponenten des Hippo-Signalwegs in den menschlichen Zellen aus und beobachteten dann, ob die Zellen auf induzierte lysosomale Schäden reagieren konnten. Dieses Screening ergab, dass ein Protein namens Serin-Threonin-Kinase 38 (STK38) für die lysosomale Schadensreaktion essentiell ist.

Sie fanden dann heraus, dass STK38 mit einem Proteinkomplex namens ESCRT-Maschinerie (Endosomal Sorting Complex Required For Transport) zusammenarbeitet, von dem bereits bekannt war, dass er mit der lysosomalen Reparatur zusammenhängt.

„STK38 rekrutiert das Protein Vacuolar Protein Sorting 4 (VPS4) zu beschädigten Lysosomen und ist entscheidend für die Demontage der ESCRT-Maschinerie am Ende des Reparaturprozesses“, erklärt Hauptautorin der Studie Monami Ogura. Das Team fand außerdem heraus, dass die Reparatur lysosomaler Membranen durch ESCRT-Maschinen durch Mikroautophagie vermittelt wird.

Darüber hinaus stellten sie fest, dass für diesen Prozess eine nicht-kanonische Lipidierung einer Unterfamilie von Autophagie-verwandten Protein-8-Molekülen (ATG8s) – den Schlüsselproteinen der Autophagie –, die als Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor-assoziierte Proteine ​​(GABARAPs) bekannt sind, erforderlich ist. Die Lipidierung, der Prozess der Modifizierung von ATG8s durch Lipidverlängerungen, ist der Hauptprozess bei der Autophagie. Bei der nicht-kanonischen Lipidierung werden ATG8s in Einzelmembran-Endolysosomen lipidiert, anstelle von Doppelmembran-Phagophoren, die bei der kanonischen Lipidierung vorkommen.

Die Forscher zeigten, dass die GABARAPs für den ersten Schritt des Prozesses der lysosomalen Reparatur essentiell sind.

„Wir haben gezeigt, dass die nicht-kanonische Lipidierung von ATG8s entscheidend für die anfängliche Rekrutierung der ESCRT-Maschinerie an beschädigte Lysosomen und deren anschließende Reparatur ist“, erklärt der leitende Autor Shuhei Nakamura.

Das Team zeigte außerdem, dass die Erschöpfung der Regulatoren der Mikroautophagie die Rate alternder Zellen erhöhte und die Lebensdauer von C. elegans verkürzte. Sowohl STK38 als auch GABARAPs haben auch evolutionär konservierte Rollen, was auf die Bedeutung dieses Signalwegs für die Aufrechterhaltung der lysosomalen Integrität, einer gesunden Zellfunktion und der Verhinderung von Zellalterung und Organismenalterung hinweist. Das detaillierte Verständnis dieser Studie ebnet den Weg für ein gesundes Altern und hat einen großen therapeutischen Wert für die Behandlung altersbedingter Krankheiten.