Messung und Vorhersage von Kollisionsquerschnittswerten für unbekannte Verbindungen

Forscher an der Auburn University suchen nach Möglichkeiten, unbekannte Verbindungen mithilfe von Kollisionsquerschnittsmessungen (CCS) in Kombination mit Vorhersagemethoden wie Computermodellen und maschinellem Lernen zu identifizieren. Ihr Studium in der Zeitschrift für Massenspektrometrie diskutiert verschiedene Arten von Technologien zur Bestimmung von CCS-Werten.

Heutzutage besteht ein hoher Bedarf an einem schnellen und zuverlässigen Nachweis von Verbindungen mithilfe ungezielter Analysen. Dies gilt insbesondere für die Diagnose verschiedener Krankheiten. Normalerweise können die nachgewiesenen Verbindungen eine Vielzahl unterschiedlicher Strukturen aufweisen, was den Nachweisprozess zu einer Herausforderung macht. Daher können sie unterschiedliche Auswirkungen auf lebende Organismen haben, weshalb die Forschung im Bereich „Omics“ (Lipidomik, Metabolomik, Proteomik) an Bedeutung gewonnen hat und in vielen Forschungsbereichen wie Umwelt, Lebensmittel, Klinik usw. Anwendung findet.

Viele Trenntechniken wie Chromatographie und Massenspektrometrie wurden verwendet, um diese Strukturen voneinander zu trennen. Allerdings ist die Trennung strukturell unterschiedlicher Verbindungen mit diesen Techniken bei unbekannten Substanzen nicht immer zuverlässig. Der Grund dafür ist, dass mehrere strukturell unterschiedliche Verbindungen die gleichen Massenspektren und Fragmentierungsmuster aufweisen und in der Chromatographie auch gleichzeitig eluieren können.

Eine der Trenntechniken, die zur Lösung dieser Probleme eingesetzt werden können, ist die Ionenmobilität, da sie die ionisierte Verbindung aufgrund ihrer Kollision mit einem Puffergas in einem elektrischen Feld trennt. Dadurch werden die Ionen nach Form, Größe und Ladung getrennt. Darüber hinaus ist die Ionenmobilität eine schnelle Trenntechnik (~1 Minute), die Informationen über den CCS einer Verbindung liefert. Bei CCS-Messungen handelt es sich um rotationsgemittelte Oberflächenwerte, die für jede Verbindung einzigartig sind und ihr einen „Fingerabdruck“ verleihen. Darüber hinaus sind CCS-Messungen sehr gut reproduzierbar.

Obwohl die Ionenmobilität Ionen sehr gut trennen kann, weist sie dennoch einige Einschränkungen auf. Eine genaue experimentelle CCS-Bestimmung in ungezielten Analysen erfordert normalerweise Referenz-CCS aus Standards. Da es schwierig ist, geeignete Standards zu finden, kann es schwierig sein, genaue experimentelle CCS-Werte für verschiedene Chemikalienklassen zu erhalten. Daher kann die theoretische CCS-Bestimmung dazu beitragen, das Vertrauen experimenteller CCS-Messungen in ungezielte Analysen zu erhöhen.

In den letzten Jahrzehnten haben Forscher viele Methoden zur Vorhersage von CCS-Werten entwickelt, die auf maschinellem Lernen und Computermodellen basieren. Eine der ersten Methoden war der rechnerische Ansatz, der die 3D-Modelle einer Verbindung nutzt. Diese Ansätze können genau sein, sind aber abhängig von der Struktur der interessierenden Verbindung auch anfällig für größere Fehler. Außerdem erfordern sie eine hohe Rechenleistung und die Bestimmung der CCS-Werte für viele Verbindungen in einer Charge dauert in der Regel Tage.

Im Gegensatz dazu ist der Ansatz des maschinellen Lernens bei der Bestimmung der CCS-Werte schneller, erfordert im Vergleich zum rechnerischen Ansatz eine minimale Rechenleistung und führt zu einem Fehler von weniger als 10 %. Die Einschränkungen des maschinellen Lernansatzes bestehen darin, dass er von den verfügbaren experimentellen CCS-Datenbanken, der Art der chemischen Klassen und dem Auflösungsvermögen des experimentellen CCS abhängt.

Wenn beispielsweise eine CCS-Datenbank, die hauptsächlich aus Lipiden besteht, zum Trainieren des Modells für maschinelles Lernen verwendet wird, ist der Fehler für die vorhergesagten CCS-Werte einer Proteinverbindung wahrscheinlich höher. Daher kann der Erwerb und die Aktualisierung experimenteller Datenbanken mit CCS aus verschiedenen chemischen Klassen und einem höheren Auflösungsvermögen (~300 und höher) die Genauigkeit und den Fehler vorhergesagter CCS-Werte durch maschinelles Lernen in Zukunft verbessern.

„Mithilfe der Ionenmobilitätsspektrometrie (IMS) ermittelte das Hamid Lab CCS-Werte für Verbindungen, die künftig eine Grundlage für Messungen mit tragbaren Ionenmobilitätsspektrometern bilden werden“, sagte Ahmed M. Hamid, Assistenzprofessor in der Abteilung für Chemie und Biochemie an der Auburn University.