Eine neue Analyse zeigt, dass infektiöse Bakterien, die dem Antibiotikum Albicidin ausgesetzt sind, über einen Genamplifikationsmechanismus schnell eine bis zu 1.000-fach erhöhte Resistenz entwickeln. Mareike Saathoff von der Freien Universität Berlin und Kollegen stellen diese Ergebnisse im Open-Access-Journal vor PLOS-Biologie.
Bakterielle Resistenzen gegen Antibiotika sind ein wachsendes Problem, das jedes Jahr weltweit zu Millionen von Todesfällen führt. Das Verständnis, wie Bakterien Resistenzen entwickeln, ist der Schlüssel zur Entwicklung wirksamerer Antibiotika und Strategien für deren Einsatz.
In den letzten Jahren hat sich Albicidin zu einem vielversprechenden Antibiotikum entwickelt, das in der Lage ist, eine Vielzahl von Bakterienarten abzutöten, indem es deren DNA-Replikation stört. Forscher arbeiten an der Entwicklung neuer Medikamente auf Albicidin-Basis; Doch obwohl es vielversprechend ist, können einige Bakterien eine Resistenz gegen Albicidin entwickeln.
Um die Mechanismen der Albicidin-Resistenz weiter zu untersuchen, führten Saathoff und Kollegen eine Reihe von Experimenten durch, bei denen sie eine breite Palette von Werkzeugen verwendeten, darunter RNA-Sequenzierung, Proteinanalyse, Röntgenkristallographie und molekulare Modellierung.
Sie fanden heraus, dass zwei Bakterien, die häufig mit Infektionen beim Menschen in Verbindung gebracht werden – Salmonella typhimurium und Escherichia coli – eine Resistenz gegen Albicidin entwickeln, wenn sie immer höheren Konzentrationen der Verbindung ausgesetzt werden. Ihre Analyse konnte die Ursache dieser Resistenz auf einen Anstieg der Kopienzahl eines Gens namens STM3175 (YgiV) in den Bakterienzellen eingrenzen, das in jeder neuen Zellgeneration bei der Vermehrung verstärkt wird. STM3175 kodiert für ein Protein, das so mit Albicidin interagiert, dass es die Bakterien davor schützt.
Weitere Experimente zeigten, dass der gleiche Albicidin-Resistenzmechanismus sowohl bei pathogenen als auch bei harmlosen Bakterien weit verbreitet ist, einschließlich der Mikroben Vibrio vulnificus, die Wunden infizieren können, und Pseudomonas aeruginosa, die Lungenentzündung und andere Infektionen verursachen können. Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen, die weitere Entwicklung von Antibiotika-Strategien auf Albicidin-Basis voranzutreiben.
Die Autoren fügen hinzu: „Unsere Studie deckt einen auf Genduplikation und -amplifikation basierenden Mechanismus eines Transkriptionsregulators in gramnegativen Bakterien auf, der eine Resistenz gegen das Peptidantibiotikum Albicidin vermittelt.“
Mehr Informationen:
Saathoff M, Kosol S, Semmler T, Tedin K, Dimos N, Kupke J, et al. (2023) Genamplifikationen verursachen bei gramnegativen Bakterien eine hohe Resistenz gegen Albicidin. PLoS-Biologie (2023). DOI: 10.1371/journal.pbio.3002186 , Journals.plos.org/plosbiology/ … Journal.pbio.3002186