Lysosomen erweisen sich als Verwandlungskünstler hinsichtlich der Nährstoffverfügbarkeit in der Zelle

Lysosomen spielen eine wichtige Rolle in Zellen und Geweben und steuern nicht nur den Abbau von Substanzen, sondern auch die Zellteilung und das Zellwachstum. Ein Team um Professor Volker Haucke und Dr. Michael Ebner am FMP hat untersucht, wie diese beiden Funktionen mit der Nährstoffverfügbarkeit in der Zelle zusammenhängen.

Die Forscher konnten erstmals zeigen, dass Lysosomen eine massive Transformation durchlaufen. Ein Signallipid fungiert als Schalter zwischen den beiden Zuständen. Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Zellekönnten zur Entwicklung von Medikamenten genutzt werden, die Zellen von Patienten mit neurodegenerativen oder metabolischen Erkrankungen gezielt dazu anregen, schädliche Proteinmoleküle innerhalb der Zelle abzubauen.

Die Nährstoffverfügbarkeit im Körper verändert sich ständig. Beispielsweise stehen den Zellen nach einer vollen Mahlzeit viel mehr Nährstoffe zur Verfügung als am Ende einer langen Nacht ohne Nahrungsaufnahme. „Es ist wichtig, dass alle Zellen und Gewebe auf die aktuelle Nahrungsaufnahme so reagieren können, dass bestimmte Grundbausteine ​​immer im Zellinneren vorhanden sind“, erklärt Professor Volker Haucke, Direktor des Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP).

Diese Grundbausteine ​​werden durch Katabolismus gewonnen, den Prozess, bei dem aufgenommene Nährstoffe in kleine Bestandteile zerlegt werden, aus denen die Zelle die benötigten Moleküle herstellt.

Einer der dafür verantwortlichen Bestandteile ist das Lysosom, ein von einer Membran umschlossener Beutel. Gleichzeitig sind Lysosomen die zentrale Überwachungsstelle, die darüber entscheidet, ob die Nahrungsversorgung in der Zelle gut oder schlecht ist. Bei guter Nährstoffversorgung wird der mTOR-Signalweg auf Lysosomen aktiviert und so die Zellteilung und das Zellwachstum in Gang gesetzt. Wenn Nährstoffe knapp sind, wird der mTOR-Komplex abgeschaltet, um katabole Programme anzuregen. Dadurch vereinen Lysosomen zwei gegensätzliche Aufgaben: Abbau und Zusammenbau.

„Bisher war nicht bekannt, ob es in der Zelle unterschiedliche Arten von Lysosomen gibt oder ob sie sich verändern. Das war die grundlegende Frage, mit der wir uns in unserer Studie befasst haben“, sagt Michael Ebner, Zellbiologe am FMP und Erstautor der Studie .

Mithilfe eines Lichtmikroskops analysierten die Forscher das Verhalten von Lysosomen in Zellen, die innerhalb von ein bis zwei Stunden vom gefütterten in den ausgehungerten Zustand wechselten. Dadurch war es möglich, die fluoreszenzmarkierten Organellen detailliert und in 3D zu beobachten.

Das Team entwickelte außerdem biochemische Methoden zur Charakterisierung von Lysosomen in beiden Staaten. „Wir konnten beobachten, dass sich die Zelle drastisch verändert, wenn sich das Nahrungsangebot ändert“, berichtet Volker Haucke. In einer komplexen Kaskade wird dieser Prozess durch Signalisierung von Lipidmolekülen gesteuert, die entweder einen ausgehungerten oder satten Zustand induzieren. Mittels korrelativer Licht- und Elektronenmikroskopie beobachteten die Forscher, dass es in der Zelle zwei Pools von Lysosomen gibt: Kleine bewegliche Lysosomen, die sich eher an der Peripherie befinden, fungieren als Überwachungsstationen.

Währenddessen sind größere, statischere Lysosomen, die näher am Zellkern liegen, für den Abbau verantwortlich. Was sich ändert, ist das Verhältnis: Im wohlgenährten Zustand überwiegen die kleinen beweglichen Lysosomen, die den aktiven mTOR-Komplex tragen, und es gibt relativ wenige statische Lysosomen. Wenn die Zelle verhungert, verlieren die kleinen beweglichen Lysosomen den Signallipidmarker für mTOR und erwerben ein neues Signallipid, wodurch die Verdauungsenzyme im Lysosom aktiviert werden.

„Diese Reaktion ist akut, das heißt, die Zellen verwandeln sich sofort und erste Veränderungen sind innerhalb von Minuten zu beobachten. Der Prozess vom destruktiven zum konstruktiven Stoffwechsel ist in ein bis zwei Stunden abgeschlossen“, berichtet Michael Ebner.

Die Signallipide fungieren als Schalter, der den mTOR-Komplex je nach Nährstoffverfügbarkeit aktiviert oder abschaltet. „Je nach Signallipid verändern sich die Eigenschaften der Lysosomen völlig“, betont Volker Haucke. Das macht die neuen Erkenntnisse für therapeutische Zwecke interessant. Denn beim aktiven Abbau entfernen Lysosomen auch beschädigte Proteine. Und wenn man den signalgebenden Lipidschalter künstlich umlegen kann, kann man auch das Stoffwechselgeschehen in der Zelle beeinflussen.

Dieses Phänomen könnte zur Behandlung von Krankheiten wie Alzheimer genutzt werden, einer neurodegenerativen Erkrankung, die durch die Ansammlung defekter Proteine ​​in der Zelle gekennzeichnet ist. „Durch das Umlegen des Lipid-Schalters auf Hunger aktiviert man genau diese Art des Abbaus in den Zellen, ohne dass sich sonst etwas ändert. Wir können also mit einem recht einfachen Schalter auf neue Weise in den Zellstoffwechsel eingreifen“, bemerkte Volker Haucke.

Als nächstes wollen die Forscher geeignete Verbindungen finden, also kleine Moleküle, die in der Lage sind, den entsprechenden signalgebenden Lipidschalter umzulegen. Für eine weitere Studie hat das FMP mit dem Deutschen Institut für Ernährungsforschung (Dife) und dem Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften (ISAS) zusammengearbeitet. Mithilfe neuer Analysemethoden, Daten von adipösen Patienten und Studien an Tiermodellen wollen die Forscher geeignete therapeutische Angriffspunkte identifizieren.