Frauen erkranken viel häufiger als Männer an Autoimmunerkrankungen, wenn ein aus dem Gleichgewicht geratenes Immunsystem ihren eigenen Körper angreift – und neue Forschungsergebnisse könnten endlich erklären, warum.
Es geht darum, wie der Körper mit dem zusätzlichen
„Dies verändert die Art und Weise, wie wir über diesen gesamten Prozess der Autoimmunität denken, insbesondere über die Tendenz zwischen Männern und Frauen“, sagte der Immunologe E. John Wherry von der University of Pennsylvania, der nicht an der Studie beteiligt war.
Mehr als 24 Millionen Amerikaner, Schätzungen zufolge bis zu 50 Millionen, leiden an einer Autoimmunerkrankung – Krankheiten wie Lupus, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose und Dutzenden mehr. Ungefähr vier von fünf Patienten sind Frauen, ein Rätsel, das Wissenschaftler seit Jahrzehnten vor ein Rätsel stellt.
Eine Theorie besagt, dass das X-Chromosom dafür verantwortlich sein könnte. Schließlich haben Frauen zwei X-Chromosomen, während Männer ein X- und ein Y-Chromosom haben.
Die neue Forschung, veröffentlicht in der Zeitschrift Zellezeigt, dass zusätzliches X beteiligt ist – allerdings auf unerwartete Weise.
Unsere DNA wird in jeder Zelle in 23 Chromosomenpaaren transportiert, einschließlich des letzten Paares, das das biologische Geschlecht bestimmt. Das X-Chromosom ist vollgepackt mit Hunderten von Genen, weit mehr als das viel kleinere Y-Chromosom des Mannes. Jede weibliche Zelle muss eine Kopie ihres X-Chromosoms ausschalten, um zu vermeiden, dass sie eine doppelte Dosis all dieser Gene erhält.
Diese sogenannte X-Chromosomen-Inaktivierung wird von einem speziellen RNA-Typ namens Xist durchgeführt, der wie „existieren“ ausgesprochen wird. Dieser lange RNA-Abschnitt lagert sich an Stellen entlang des zusätzlichen X-Chromosoms einer Zelle ab, zieht Proteine an, die sich in seltsamen Klumpen daran binden, und bringt das Chromosom zum Schweigen.
Der Stanford-Dermatologe Dr. Howard Chang untersuchte, wie Xist seine Aufgabe erfüllt, als sein Labor fast 100 dieser festsitzenden Proteine identifizierte. Chang erkannte, dass viele davon mit hautbedingten Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang stehen – Patienten können „Autoantikörper“ haben, die fälschlicherweise diese normalen Proteine angreifen.
„Das brachte uns zum Nachdenken: Das sind die bekannten. Was ist mit den anderen Proteinen in Xist?“ sagte Chang. Vielleicht könnte dieses Molekül, das nur bei Frauen vorkommt, „Proteine irgendwie so organisieren, dass sie das Immunsystem aktivieren“.
Wenn dies zutrifft, könnte Xist allein keine Autoimmunerkrankung verursachen, da sonst alle Frauen betroffen wären. Wissenschaftler gehen seit langem davon aus, dass eine Kombination aus genetischer Anfälligkeit und einem Umweltauslöser wie einer Infektion oder Verletzung erforderlich ist, damit das Immunsystem Amok läuft. Beispielsweise wird das Epstein-Barr-Virus mit Multipler Sklerose in Verbindung gebracht.
Changs Team beschloss, männliche Labormäuse so zu manipulieren, dass sie künstlich Xist herstellen – ohne ihr einziges X-Chromosom zum Schweigen zu bringen – und zu sehen, was passierte.
Die Forscher haben auch speziell Mäuse gezüchtet, die anfällig für eine Lupus-ähnliche Erkrankung sind, die durch einen chemischen Reizstoff ausgelöst werden kann.
Die Mäuse, die Xist produzierten, bildeten die charakteristischen Proteinklumpen und entwickelten bei Auslösung eine Lupus-ähnliche Autoimmunität in einem ähnlichen Ausmaß wie die Weibchen, kam das Team zu dem Schluss.
„Wir glauben, dass das wirklich wichtig ist, damit die Xist-RNA aus der Zelle austritt und das Immunsystem sie sehen kann. Man brauchte immer noch diesen Umweltauslöser, um das Ganze in Gang zu bringen“, erklärte Chang, der von der Organisation bezahlt wird Howard Hughes Medical Institute, das auch die Gesundheits- und Wissenschaftsabteilung von The Associated Press unterstützt.
Neben Mäusen untersuchten die Forscher auch Blutproben von 100 Patienten – und entdeckten Autoantikörper gegen Xist-assoziierte Proteine, die Wissenschaftler zuvor nicht mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht hatten. Chang schlägt einen möglichen Grund vor: Standardtests für Autoimmunität wurden mit männlichen Zellen durchgeführt.
Es ist noch viel mehr Forschung notwendig, aber die Ergebnisse „könnten uns einen kürzeren Weg zur Diagnose von Patienten ermöglichen, die klinisch und immunologisch ganz anders aussehen“, sagte Penn’s Wherry.
„Sie haben möglicherweise Autoantikörper gegen Protein A und ein anderer Patient möglicherweise Autoantikörper gegen die Proteine C und D“, aber zu wissen, dass sie alle Teil des größeren Xist-Komplexes sind, ermöglicht es Ärzten, Krankheitsmuster besser zu erkennen, fügte er hinzu. „Jetzt haben wir zumindest einen großen Teil des Puzzles des biologischen Kontexts.“
Chang aus Stanford fragt sich, ob es vielleicht eines Tages überhaupt möglich sein könnte, den Prozess zu unterbrechen.
„Wie geht das von der RNA zu den abnormalen Zellen? Das wird ein nächster Schritt der Untersuchung sein.“
Mehr Informationen:
Diana Dou et al., Xist-Ribonukleoproteine fördern die geschlechtsabhängige Autoimmunität von Frauen. Zelle (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2023.12.037. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00002-3
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