Wie dringen Krankheitserreger in die Lunge ein? Ein Team am Biozentrum der Universität Basel hat anhand menschlicher Lungenmikrogewebe die Strategie eines gefährlichen Erregers aufgedeckt. Das Bakterium greift gezielt Lungenzellen an und hat eine ausgeklügelte Strategie entwickelt, um die Abwehr der Lunge zu durchbrechen.
Anfang 2024 veröffentlichte die WHO eine Liste mit 12 der weltweit gefährlichsten bakteriellen Krankheitserreger, die gegen mehrere Antibiotika resistent sind und eine ernste Bedrohung für die menschliche Gesundheit darstellen. Auf dieser Liste steht Pseudomonas aeruginosa, ein gefürchteter nosokomialer Erreger, der schwere und lebensbedrohliche Lungenentzündungen verursacht. Dieser Erreger ist besonders bedrohlich für immungeschwächte Patienten und solche, die künstlich beatmet werden müssen, da die Sterblichkeitsrate bei bis zu 50 % liegt.
Die Lungenbarriere ist durchdringbar
Pseudomonas aeruginosa hat vielfältige Strategien entwickelt, um in die Lunge und den Körper einzudringen. Forscher um Prof. Urs Jenal am Biozentrum der Universität Basel haben nun mithilfe von im Labor gezüchtetem Lungenmikrogewebe aus menschlichen Stammzellen neue Einblicke in den Infektionsprozess gewonnen.
In der Zeitschrift Naturmikrobiologiebeschreiben sie, wie Pseudomonas die oberste Schicht des Lungengewebes durchbricht und tiefere Bereiche befällt. Studie wurde im Rahmen des Nationalen Forschungsschwerpunkts (NFS) „AntiResist“ durchgeführt.
Unsere Lunge ist mit einer dünnen Schicht dicht gepackter Zellen ausgekleidet, die die tieferen Schichten des Lungengewebes schützt. Die Oberfläche ist mit Schleim bedeckt, der Partikel wie Mikroorganismen einfängt und von spezialisierten Zellen aus den Atemwegen entfernt wird. Diese Schicht dient als wirksame, fast undurchdringliche Barriere gegen eindringende Krankheitserreger. Pseudomonas-Bakterien haben jedoch einen Weg gefunden, sie zu durchbrechen. Doch wie der Erreger die Gewebebarriere überwindet, war bisher ein Rätsel.
Lungen-Organoide liefern neue Erkenntnisse über Infektionen beim Menschen
„Wir haben menschliche Lungenmikrogewebe gezüchtet, die den Infektionsprozess im Körper eines Patienten realistisch nachahmen“, erklärt Jenal.
„Mithilfe dieser Lungenmodelle konnten wir die Infektionsstrategie des Erregers aufdecken. Er nutzt die schleimproduzierenden Becherzellen als Trojanische Pferde, um in das Barrieregewebe einzudringen und es zu durchdringen. Indem die Bakterien die Becherzellen angreifen, die nur einen kleinen Teil der Lungenschleimhaut ausmachen, können sie die Verteidigungslinie durchbrechen und das Tor öffnen.“
Mit einem großen Arsenal an Virulenzfaktoren, sogenannten Sekretionssystemen, greift der Erreger gezielt die Becherzellen an, dringt in sie ein, vermehrt sich in ihnen und tötet sie schließlich ab. Das Platzen der toten Zellen führt zu Rissen in der Gewebeschicht, die Schutzbarriere wird dadurch undicht. Diese Schwachstelle nutzen die Erreger aus: Sie besiedeln die Bruchstellen rasch und breiten sich in tiefere Geweberegionen aus.
Neuer Sensor zur Überwachung von Bakterien
Anhand menschlicher Lungenorganoide konnten die Wissenschaftler die raffinierten Infektionsstrategien von Pseudomonas aufklären. Unklar ist allerdings, wie die Erreger ihr Verhalten während des Infektionsprozesses anpassen. So müssen sie sich zunächst mobil über die Gewebeoberfläche ausbreiten, dann bei Kontakt schnell an Lungenzellen haften und später ihre Virulenzfaktoren aktivieren. Bekannt ist, dass die Bakterien ihr Verhalten dank kleiner Signalmoleküle rasch ändern können. Bislang fehlte allerdings die Technologie, um diese Zusammenhänge zu untersuchen.
Jenals Team hat nun einen Biosensor entwickelt, mit dem sich ein kleines Signalmolekül namens c-di-GMP in einzelnen Bakterien messen und verfolgen lässt. Die Methode wurde in Naturkommunikation.
„Das ist ein technologischer Durchbruch“, sagt Jenal. „Jetzt können wir in Echtzeit und mit hoher Auflösung verfolgen, wie dieses Signalmolekül während einer Infektion reguliert wird und wie es die Virulenz des Erregers kontrolliert. Wir haben jetzt einen detaillierten Einblick, wann und wo einzelne Bakterienzellen bestimmte Programme aktivieren, um ihr Verhalten zu regulieren. Mit dieser Methode können wir Lungeninfektionen genauer untersuchen.“
Organmodelle ahmen den Zustand von Patienten nach
«Dank der Entwicklung menschlicher Lungenorganoide verstehen wir heute viel besser, wie sich die Erreger im menschlichen Gewebe und vermutlich auch in Patienten verhalten», betont Jenal. «Damit kommen wir dem Ziel von NCCR AntiResist einen grossen Schritt näher.»
Anhand von Organoiden der menschlichen Lunge und anderer Organe wie der Blase können die Forscher beispielsweise die Wirkung von Antibiotika im Gewebe untersuchen und herausfinden, wo und wie Bakterien während der Behandlung überleben. Solche Organmodelle werden in Zukunft unverzichtbar sein, um neue und wirksame Strategien gegen Krankheitserreger zu entwickeln.
Mehr Informationen:
Die Becherzellinvasion fördert das Durchbrechen von Atemwegsepithelien durch opportunistische menschliche Krankheitserreger. Naturmikrobiologie (2024). DOI: 10.1038/s41564-024-01718-6
Andreas Kaczmarczyk et al., Ein genetisch kodierter Biosensor zur Überwachung dynamischer Veränderungen von c-di-GMP mit hoher zeitlicher Auflösung, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-48295-0