Lipid-Nanopartikel-mRNA-Therapie verbessert Überleben in Mausmodellen der Ahornsirupkrankheit

Forscher der University of Pennsylvania, der Perelman School of Medicine, des Gene Therapy Program und von Moderna haben gezeigt, dass die wiederholte Verabreichung einer in Lipidnanopartikeln eingekapselten mRNA-Therapie in einem Mausmodell der Ahornsirupkrankheit (MSUD) das Überleben signifikant verlängerte und den Serum-Leucinspiegel senkte.

Das Werk erscheint In Gentherapie beim Menschen.

Die Forscher unter der Leitung von James Wilson, MD, Ph.D., von der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania untersuchten einen auf Lipidnanopartikeln basierenden Behandlungsansatz, um alle möglichen genetischen Mutationen zu behandeln, die MSUD verursachen können.

„Die wiederholte intravenöse Verabreichung von in Lipidnanopartikeln eingekapselten mRNAs, die hBCKDHA, hBCKDHB und hDBT kodieren, erhöhte Überlebensrate und Körpergewicht und senkte den Serumleucinspiegel in einem hypomorphen MSUD-Mausmodell, das bis zum Absetzen ohne klinische Intervention überlebt“, erklärten die Forscher. „Die wiederholte Verabreichung von in LNP eingekapselten mRNAs könnte einen potenziellen langfristigen universellen Behandlungsansatz für MSUD darstellen.“

In einer weiteren neuen Studie aus Dr. Wilsons Labor identifizierten Forscher eine neue Familie von Adeno-assoziierten Virusvarianten (AAV) mit wünschenswerten Bioverteilungseigenschaften, die für das gezielte Angreifen anderer Gewebe als der Leber, wie etwa des Herzens, nützlich sein könnten.

Um die Sicherheit und Kosten der AAV-Gentherapie zu verbessern, zielen Kapsid-Engineering-Bemühungen darauf ab, die In-vivo-AAV-Bioverteilung von der Leber weg in Richtung krankheitsrelevanter peripherer Organe umzulenken. Eine neu identifizierte Variante zeigte im Vergleich zum Wildtyp AAV9 bei der Maus eine sechsfache Reduktion der Leber-RNA-Expression und eine zehnfache Steigerung der Herz-RNA-Expression.

„Die erste der beiden Studien aus dem Wilson-Labor zeigt die Korrektur eines der klassischen angeborenen Stoffwechselfehler, MSUD, einer Krankheit, die durch mehrere verschiedene Gene verursacht werden kann, die die Komponenten eines aus mehreren Untereinheiten bestehenden Enzymkomplexes kodieren, der für den Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren verantwortlich ist“, sagt Chefredakteur Terence R. Flotte, MD, Celia und Isaac Haidak, Professor für medizinische Ausbildung und Dekan, Provost und stellvertretender Kanzler der medizinischen Fakultät der University of Massachusetts.

„Die andere Arbeit aus dem Wilson-Labor stellt einen wichtigen Fortschritt in der AAV-Kapsidtechnik dar, um Gene gezielter zum Herzen zu transportieren und gleichzeitig die Belastung der Leber zu verringern, was den Vektor sicherer macht.“