Eine neue Klasse motorisierter Moleküle, die bestimmte Bakterien abtöten, verspricht, die Bedrohung durch Antibiotikaresistenzen für die menschliche Gesundheit einzudämmen.
Wissenschaftler der Rice University leiteten ein Team, das lichtaktivierte Hemithioindigo (HTI)-Moleküle entwickelte, die grampositive Bakterien und die von ihnen gebildeten Biofilme zerstören. Die Moleküle tun dies, indem sie die lokale Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) verstärken, die arzneimittelresistente Zellen chemisch angreifen und zerstören.
Die neuen Moleküle unterscheiden sich von anderen, die bei Rice entwickelt wurden, und sind komplementär zu diesen, die ebenfalls durch Licht aktiviert werden, sich aber in Zellmembranen bohren, um sie abzutöten.
Wie die Bohrer, die auf der mit dem Nobelpreis ausgezeichneten Arbeit von Bernard Feringa basieren, werden die HTI-basierten Moleküle durch sichtbares Licht und nicht durch schädliche UV-Strahlung aktiviert.
Beide sind Produkte des Reischemikers James Tour und seiner Kollegen. Rice-Alumni Ana Santos, Postdoktorandin am Health Research Institute der Balearen in Palma, Spanien, und Alexis van Venrooy, jetzt leitender Wissenschaftler bei Genesis Therapeutics, San Diego, sind Co-Hauptautoren der neuen Studie in Fortgeschrittene Wissenschaft.
Die HTI-basierten molekularen Maschinen bestehen aus zwei Hälften: einer Thioindigo-Einheit, die über eine zentrale Kohlenstoff-Doppelbindung mit einem Carbocyclus verbunden ist. Wenn es durch sichtbares Licht ausgelöst wird, erfährt das Molekül eine Konformationsänderung, die je nach molekularem Design entweder zu einer bohrerartigen 360-Grad-Bewegung oder zu einem Wechsel zwischen zwei Konformationen führt, wie ein „Ein/Aus“-Schalter.
Dabei reagieren aktivierte HTIs mit der Zelle und molekularem Sauerstoff und übertragen Elektronen, um ROS zu produzieren, die die Zielzellen angreifen.
„Diese töten Zellen nicht, indem sie die Membranen mechanisch aufreißen, wie es die früheren tun“, sagte Tour. „Sie induzieren genug Störungen, dass reaktive Sauerstoffspezies und freie Radikale erzeugt werden und am Ende die Zellen töten.
„Es ist also nicht der schnelle nekrotische Tod, den wir zuvor gesehen haben“, sagte er. „Es ist ein bisschen langsamer, aber es ist extrem effizient.“
„Ein wichtiger Vorteil dieser Moleküle ist, dass sie ein enges Aktivitätsspektrum haben und selektiv eine bestimmte Gruppe von Bakterien, grampositive Bakterien, abtöten“, sagte Santos. „Daher ist es weniger wahrscheinlich, dass sie die Nebenwirkungen verursachen, die bei Breitbandantibiotika beobachtet werden, die wahllos sowohl ‚böse‘ als auch ‚gute‘ Bakterien abtöten, und sie führen auch weniger wahrscheinlich zu Resistenzen, da nur eine Gruppe von Bakterien betroffen ist. “
Gram-positive Bakterien haben keine äußere Membran (obwohl sie eine dicke Peptidoglykanschicht haben), und dies scheint sie anfälliger für ROS zu machen, die oxidieren und ihre Zellwände abbauen.
Die Forscher testeten mehrere HTI-Varianten an sieben grampositiven Bakterienstämmen und stellten fest, dass das Molekül sie alle in Gegenwart von Licht tötete. (HTIs waren bei gramnegativen Bakterien weniger wirksam, vermutlich weil ihre Doppelmembran verhindert, dass HTI in die Zelle eindringt. Aber ihre Permeabilisierung mit einer Tris-EDTA-Pufferlösung machte es wahrscheinlicher, dass sie von HTIs abgetötet wurden.)
Sie exponierten auch Kolonien von Staphylococcus aureus mit und ohne Anwesenheit von ROS-Scavengern und stellten fest, dass diejenigen mit den Scavengern die Wirksamkeit der Hemithioindigo-Moleküle einschränkten. Ohne Aasfresser hatte die ROS die gewünschte Wirkung auf Bakterien.
Die Studie zeigte, dass HTIs auch antibiotikatolerante Persisterzellen verschiedener grampositiver Stämme in nur 25 Minuten abtöteten, schneller als herkömmliche Antibiotika. In keinem Fall erhöhte die wiederholte Exposition gegenüber HTIs die Resistenz der Bakterien gegen die Behandlung.
Da die Behandlung eher auf ROS als auf mechanischer Wirkung basiert, schadet sie den Säugetierzellen nicht, sagte Santos. „Dies ebnet den Weg für eine neue antimikrobielle Therapie, die sicher auf grampositive Krankheitserreger abzielen kann, die mit Hautinfektionen wie Brandwunden in Verbindung gebracht werden“, sagte sie.
„Die Ergebnisse tragen auch dazu bei, unser Verständnis molekularer Maschinen im Allgemeinen zu vertiefen, indem sie zeigen, dass nicht alle nach denselben Mechanismen agieren und dass Unterschiede im chemischen Kern des Moleküls zu sehr unterschiedlichen biologischen Wirkungen führen können.“
Ana L. Santos et al, Hemithioindigo‐Based Visible Light‐Activated Molecular Machines Kill Bacteria by Oxidative Damage, Fortgeschrittene Wissenschaft (2022). DOI: 10.1002/adv.202203242