Hydrocarbazol ist eine wichtige Verbindung in der organischen Chemie und dient als Baustein für verschiedene biologisch aktive Verbindungen, darunter Pestizide wie Strychnin und Krebsmedikamente wie Vinblastin und Minovincin. Daher ist die Entwicklung von Synthesemethoden für diese Verbindungen ein wichtiges Forschungsthema.
Die Diels-Alder-Reaktion ist eine der zuverlässigsten Methoden für diesen Zweck. Im letzten Jahrzehnt hat ein Forscherteam aus Japan unter der Leitung von Associate Professor Shinji Harada vom Institute for Advanced Academic Research und der Graduate School of Pharmaceutical Sciences der Chiba University umfangreiche Forschungen auf diesem Gebiet durchgeführt.
Ihr jüngster Durchbruch beruhte auf der Verwendung organischer Verbindungen, sogenannter Siloxydiene mit eingebautem Indol, und ursprünglicher Seltenerdkatalysatoren. Trotz dieser Fortschritte besteht hinsichtlich der Allgemeingültigkeit der Substrate und der Katalysatorreaktivität noch Raum für Verbesserungen.
Insbesondere ist ein Typ von Siloxydiensubstrat, das einen Substituenten an der zweiten Kohlenstoffposition (C2) des Indolrings enthält, von entscheidender Bedeutung für die Synthese von Hydrocarbazolverbindungen mit einem tetrasubstituierten Kohlenstoff oder einem Kohlenstoffatom, das an vier verschiedene Substituenten gebunden ist, an der dem Stickstoffatom benachbarten Position.
Ein prominentes Beispiel für solche Verbindungen ist Kopsinin. Es hat krebshemmende und entzündungshemmende Eigenschaften und stößt in der pharmakologischen Forschung auf großes Interesse. Diese Siloxydiensubstrate weisen jedoch eine sehr geringe Reaktivität auf.
Um dieses Problem zu lösen, entwickelten Dr. Harada und sein Team, darunter Professor Miki Hasegawa von der Abteilung für Chemie und Biowissenschaften des College of Science and Engineering der Aoyama Gakuin University, eine neue Technik zur Synthese komplexer Hydrocarbazolverbindungen mit tetrasubstituiertem Kohlenstoff.
„Unsere Methode verwendet einen neuen Katalysator auf Lanthanidbasis und kann zur Synthese komplexer Verbindungen mit hoher Reinheit eingesetzt werden. Darüber hinaus kann bei dieser Methode der Lanthanidkatalysator recycelt werden, was den Weg für nachhaltige chemische Prozesse ebnet“, sagt Dr. Harada.
Ihre Ergebnisse sind veröffentlicht in Das Journal der organischen Chemie.
Zunächst versuchten die Forscher, die Diels-Alder-Reaktion an einem methylsubstituierten Siloxydiensubstrat durchzuführen, wobei sie einen zuvor entwickelten chiralen helikalen Ytterbiumkatalysator verwendeten. Es fand jedoch keine Reaktion statt. Dies lag an der geringen Reaktivität des Substrats, die auf die Methylgruppe zurückgeführt wurde.
Um diesem Problem entgegenzuwirken, wollten sie den Katalysator strukturell modifizieren, um seine Lewis-Acidität (die Fähigkeit, Elektronenpaare aufzunehmen) zu verbessern und Platz um das Zentralmetall herum zu schaffen. Dazu bauten sie das Triflimidsalz ein, wodurch ein Ytterbiumtriflimid-Katalysator entstand. Damit erhielten sie die gewünschte Hydrocarbazolverbindung, allerdings mit geringer Ausbeute.
Die Forscher modifizierten den Katalysator weiter, indem sie das Zentralmetall Ytterbium durch Holmium, ein Lanthanoidmetall, ersetzten. Der resultierende chirale Holmiumtriflimid-Katalysator verbesserte sowohl die Ausbeute auf 95 % als auch die Enantioselektivität, also die Fähigkeit, eine bestimmte Version des Produkts anstelle seines Spiegelbilds herzustellen, deutlich. Darüber hinaus konnte dieser Katalysator nach der Reaktion leicht zurückgewonnen werden.
Die Forscher synthetisierten mit dieser Technik mehrere komplexe Hydrocarbazolverbindungen, was ihre Vielseitigkeit unterstreicht. Insbesondere stellten sie eine tetrazyklische Verbindung mit fünf chiralen Zentren her. Darüber hinaus untersuchten sie die Reaktionsmechanismen sowohl experimentell als auch rechnerisch.
Dr. Harada hebt die Bedeutung der Studie hervor und bemerkt: „Diese Erkenntnisse werden dazu beitragen, die Entwicklung neuer Medikamente zu beschleunigen. Auf den ersten Blick mag diese Forschung technisch und esoterisch erscheinen, ihre Ergebnisse haben jedoch das Potenzial, jeden Aspekt unseres Lebens zu beeinflussen, einschließlich Medizin, Umwelt und Ernährung.“
Indem diese Forschung zu einer nachhaltigen chemischen und pharmazeutischen Industrie auf globaler Ebene beiträgt, hat sie das Potenzial, die Gesundheit und Lebensqualität der Menschen zu verbessern.
Mehr Informationen:
Shinji Harada et al, Synthese chiraler Hydrocarbazole mit einem tetrasubstituierten Kohlenstoff mittels Holmium-katalysierter enantioselektiver [4 + 2] Cycloaddition: Mechanistische Erkenntnisse aus Lumineszenz- und DFT-Studien, Das Journal der organischen Chemie (2024). DOI: 10.1021/acs.joc.4c00837