Alle lebenden Zellen beherbergen Kerne – biologische Schlüsselstrukturen, die eine wichtige Rolle bei der Informationsspeicherung, dem Abruf und der Vervielfältigung genetischer Informationen spielen. Bei Säugetieren besitzen diese Zellkerne die Kernhülle (NE) – den biologischen Schutzschild, der Zellkerne vor Umwelteinflüssen (z. B. mechanischer Belastung) und den damit verbundenen Schäden schützt. Bestimmte äußere Reize können jedoch Schäden am NE verursachen. Wenn dies geschieht, greifen verschiedene Mechanismen ein, um den Prozess der NE-Reparatur einzuleiten, aber der genaue Mechanismus der NE-Reparatur blieb schwer fassbar.
Erst kürzlich konnte ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Dr. Takeshi Shimi, Specially Appointed Associate Professor am Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech), die genaue Rolle der an diesem wichtigen physiologischen Prozess beteiligten Schlüsselkomponenten identifizieren.
Unter Verwendung eines Hochleistungslasers zur Herbeiführung eines NE-Bruchs demonstrierten die Forscher, wie eine „Reparaturarmee“ aus Lamin C, Barrier-to-Autointegration-Faktor (BAF) und zytoplasmatischer zyklischer GMP-AMP-Synthase (cGAS) – alles wichtige Proteine mit Schlüssel biologische Funktionen – erleichterten synergistisch den Prozess der NE-Reparatur in embryonalen Fibroblasten der Maus. Die Ergebnisse ihrer Studie wurden in veröffentlicht Zeitschrift für Zellbiologie.
„In Zellkernen von Säugetieren liegt die Kernlamina unter der NE, um die Kernstruktur aufrechtzuerhalten. Die Kernlamina sind die wichtigsten strukturellen Komponenten der Kernlamina und am Schutz vor NE-Bruch durch mechanische Belastung beteiligt. Unsere Analysen mit Immunfluoreszenz und Live- Die Zellbildgebung zeigte, dass sich ein nukleoplasmatischer Pool von Lamin C schnell an den Stellen des durch Lasermikrobestrahlung induzierten NE-Bruchs in Säugetierzellen ansammelt“, erläutert Dr. Shimi ihre Ergebnisse.
Der Prozess der NE-Reparatur wird manchmal aufgrund des Vorhandenseins bestimmter Mutationen behindert. In ihrer Studie identifizierte das Forschungsteam erfolgreich Schlüsselmutationen von Lamin C – strukturelle und funktionelle Modifikationen, die den Reparaturprozess beeinträchtigen. Beispielsweise fanden sie heraus, dass die schnelle Reparatur bei Lamin C-Mutanten, nämlich R435C, R471C, R527H, A529V und K542N, im Vergleich zum Wildtyp (Kontrolle) Lamin C, das diese Mutationen nicht aufwies, nicht auftrat oder geschwächt war. Darüber hinaus werden die beiden Mutanten bei Patienten mit Laminopathien gefunden und sind für die Verursachung von Herz- und Skelettmuskelerkrankungen, Dysplasie und Progeroid-Syndrom verantwortlich.
Basierend auf diesen Ergebnissen kommt Dr. Shimi zu dem Schluss: „Die Akkumulation von nuklearem BAF und cGAS an den Bruchstellen war teilweise abhängig von Lamin A/C. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass sich nukleoplasmatisches Lamin C, BAF und cGAS gemeinsam an Stellen von NE ansammeln Bruch für eine schnelle Reparatur.“
Yohei Kono et al., Nukleoplasmatisches Lamin C reichert sich mit BAF und cGAS schnell an Stellen an, an denen die Kernhülle reißt, Zeitschrift für Zellbiologie (2022). DOI: 10.1083/jcb.202201024