Kurze Synthese von Pleurotin entwickelt

Aus Sicht der Chemiker ist Pleurotin ein faszinierendes Molekül.

Es gibt starke Hinweise auf ungenutzte therapeutische Eigenschaften als Tumorhemmer und Antibiotikum. Es hat eine faszinierend komplexe Struktur (sechs Ringe! acht Stereozentren!). Und es war über die Jahrzehnte schwierig, es zu synthetisieren. Das letzte Mal, als Chemiker das geschafft haben, war das Jahr 1988, und sie brauchten 26 Schritte, um es zu schaffen.

Für das Sorensen Lab von Princeton Chemistry waren diese Qualitäten Teil der Anziehungskraft für eine langfristige Investition von Zeit und Energie, die Früchte getragen hat.

Das Labor berichtet über eine prägnante Synthese von Pleurotin über die Diels-Alder-Reaktion und eine radikalische Epimerisierung, die ein cis-Hydrindan in das gewünschte trans-Hydrindan umwandelt. Ihr Zwischenprodukt im späten Stadium schneidet den Meilenstein der Synthese von 1988 gegen Ende des Prozesses, wodurch die Gesamtzahl der für die Synthese erforderlichen Schritte um dreizehn reduziert wird.

Der Prozess des Labors könnte eine erweiterte Familie von Pleurotin-ähnlichen Antikrebs-Screening-Kandidaten hervorbringen, die letztendlich für Pharmaunternehmen nützlich sein könnten, die das Versprechen von Pleurotin als Medikament der nächsten Generation nutzen möchten.

„Pleurotin ist ein sehr empfindliches Molekül, es ist sehr reaktiv. Aber es hat sich noch nicht als Medikament bewährt, teilweise weil es nicht sehr wasserlöslich ist“, sagte John Hoskin, Doktorand im dritten Jahr, Hauptautor der Veröffentlichung. „Idealerweise möchten Sie seine Struktur ändern: hier optimieren, hier ändern, hier ein Hydroxy oder dort ein Phosphat einfügen, einige sehr vorsichtige Modifikationen vornehmen.“

„Und da man das ausgehend vom Pleurotin selbst nicht wirklich machen kann, wird unser Ansatz darin bestehen, die Änderungen aus einer Grundsynthese einzubauen, was nur aufgrund der Kürze des Weges möglich ist Analoga, die diesem Naturprodukt sehr ähnlich sind, aber diese strategischen Änderungen aufweisen.“

„A Concise Synthesis of Pleurotin Enabled by a Nontraditional CH Epimerization“ wurde letzten Monat in veröffentlicht Zeitschrift der American Chemical Society von Hoskin und PI Erik Sorensen, dem Arthur-Allan-Patkett-Professor für Organische Chemie am Department of Chemistry.

„Wenn ein Chemiker eine Struktur wie diese betrachtet, gibt es keine offensichtlichen Strategien, die man anwenden sollte, um sie aus einfachen Verbindungen herzustellen“, sagte Sorensen. Sein Labor begann 2008 mit der Arbeit an Pleurotin, nur um auf eine Reihe von Enttäuschungen zu stoßen. Bis jetzt.

„Wenn Sie Pleurotin nehmen und sagen, ich möchte an seiner Peripherie ortsselektive Chemie betreiben, damit wir neue Moleküle mit verbesserten Eigenschaften bauen können, dann gibt es vielleicht bessere Antikrebsmittel“, fügte er hinzu. „Also fühlten sich John und ich von der Herausforderung angezogen, einen chemischen Ansatz zu entwickeln, um dieses Gerüst in so wenigen Schritten wie möglich aufzubauen.“

„Acht Schritte sind eine ziemlich kleine Anzahl von Schritten für ein Molekül dieser Komplexität“, sagte Sorensen. „Diese Forschung zeugt von Johns Fähigkeiten als Designer und Vollstrecker der organischen Synthese.“

Ungenutztes Versprechen seit 1947

Pleurotin stammt aus dem Pilz Pleurotus griseus. Forscher beschrieben das Molekül erstmals in einem 1947 veröffentlichten Artikel als Hemmer des Wachstums von Staphylococcus aureus, der Quelle von Staphylokokken-Infektionen. Das war 41 Jahre vor der Meilenstein-Synthese von Pleurotin durch David Hart, heute emeritierter Professor an der Ohio State University.

Aufgrund der Unfähigkeit, es leicht zu synthetisieren, wurde Pleurotin jedoch nicht auf sein volles Potenzial untersucht. Da kam das Sorensen Lab ins Spiel.

Um die Schritte zur Synthese zu verkürzen, verwendeten die Forscher eine bewährte Taktik in der organischen Synthese, die als 1,5-Wasserstoffatom-Transfer bezeichnet wird, bei der ein reaktives, sauerstoffzentriertes Radikal im Wesentlichen „übergreift“ und einen Wasserstoff von a abzieht Kohlenstoff, der Teil der Pleurotinstruktur ist, um ein neues Radikal zu bilden. Die Forscher verwendeten dieses Radikal dann, um Wasserstoff von einem exogenen Thiol zu erhalten, das es dem Stereozentrum ermöglichen würde, in eine alternative – oder trans – Konfiguration umzukehren.

„Wir haben viele verschiedene Strategien ausprobiert und am Ende funktionierte dieser Inversionsschritt von diesem cis-Hydrindan zu trans-Hydrindan. Das ist die wichtigste Erkenntnis“, sagte Hoskin. „Durch die Nutzung der dem Molekül innewohnenden Funktionalität – dieses Sauerstoffs – konnten wir, als ob wir eine mikroskopisch kleine Pinzette verwenden würden, diesen Wasserstoff abziehen und diesen Kohlenstoff umdrehen, um das benötigte trans-Hydrindan zu erhalten.“

Das Verfahren erzeugt ein racemisches Endprodukt, das sowohl linke als auch rechte Versionen in gleichen Anteilen herstellt. Nur einer von ihnen ist wahrscheinlich bioaktiv. Nun, da die formale Synthese auf kürzere Weise abgeschlossen wurde, sagte Hoskin, besteht die nächste Herausforderung darin, nur eine Spiegelbildversion des Moleküls und Analoga davon herzustellen.

„Diese Forschung zeigt die Kraft einer kurzen Synthese“, sagte Hoskin. „Es dauert nur eine Woche, um die gesamte Strecke durchzuschieben.“

Sorensen fügte hinzu: „Ich denke, diese Arbeit bringt uns in eine günstige Position für unser umfassenderes Ziel, die Klasse der auf Pleurotin basierenden Antikrebsmittel zu erweitern.“