Forscher des IOCB Prag erweitern das Verständnis darüber, wie Medikamente wirken und was nötig ist, um ihre wirksamsten Varianten zu entwickeln. In einer aktuellen Studie haben sie sich auf die Krankheit konzentriert, die durch den einzelligen Parasiten Trichomonas vaginalis verursacht wird, insbesondere aufgrund des jüngsten Auftretens von Stämmen, die gegen herkömmliche Behandlungen resistent sind.
Um eine neue Schwachstelle dieses Parasiten zu finden, ist es der Forschungsgruppe um Dr. Evžen Bouřa gelungen, einen Schlüsselenzymkomplex herzustellen – das Proteasom. Dadurch konnten Erkenntnisse gewonnen werden, die für die Entwicklung neuer wirksamer Medikamente unverzichtbar sind.
Die Forschung wurde in Zusammenarbeit mit Kollegen der University of California San Diego durchgeführt. Ein Artikel, der die Arbeit vorstellt, wurde veröffentlicht veröffentlicht im Tagebuch Naturkommunikation.
Das Proteasom ist eine komplexe Protease, die als Gerät zur Wiederverwertung alter Proteine in Zellen fungiert. Es handelt sich um einen zylindrischen Enzymkomplex, der aus sieben Untereinheiten besteht, die in vier übereinanderliegenden Kreisen angeordnet sind. Wenn alte Proteine in diesen Zylinder gelangen, werden sie in kleine Stücke zerlegt, die später von der Zelle zur Herstellung neuer Proteine verwendet werden.
Funktioniert es nicht richtig, kommt es zur Ansammlung alter Proteine, was zum Untergang der Zelle führt. Deshalb wird die Blockierung der Proteasomaktivität beispielsweise gegen bestimmte Arten bösartiger Tumoren eingesetzt.
Ebenso soll es möglich sein, die weit verbreitete sexuell übertragbare Infektion Trichomoniasis zu behandeln, die das Risiko einer HIV-Infektion erhöht. Ziel ist es daher, Substanzen zu identifizieren, die die Funktion des Proteasoms in den Zellen von Trichomonas vaginalis blockieren.
Da das Proteasom dieses Einzellers jedoch nie zufriedenstellend isoliert werden konnte, stellte die Forschungsgruppe des IOCB Prag ein künstliches Proteasom her, das mit dem natürlichen identisch ist. Kurioserweise verwendeten sie dazu Insektenzellen.
Bildnachweis: Institut für Organische Chemie und Biochemie des CAS
Dieser Teil ihrer Forschung, von dem der Erfolg des gesamten Projekts abhing, erwies sich als der komplizierteste. Dass es dem Team gelungen ist, die bisher unbekannte Struktur des Proteasoms des Parasiten zu beschreiben, ist daher von entscheidender Bedeutung.
„Das Proteasom sieht bei jedem Tier oder Protozoen gleich aus, aber die Details dieser zylindrischen Struktur unterscheiden sich. Es sind diese Details, die wir kennen müssen, um eine Substanz zu erzeugen, die für den Parasiten giftig, aber für den menschlichen Körper nicht schädlich ist.“
„Das ist eine entscheidende Voraussetzung für die Medikamentenentwicklung. Unser größter Erfolg ist, dass es uns gelungen ist, ein rekombinantes, künstliches Proteasom herzustellen, das uns die notwendigen Informationen liefern kann“, erklärt Bouřa.
Die Forscher verwendeten fortschrittliche Elektronenmikroskopie, die es ihnen ermöglichte, fast jedes einzelne Atom zu sehen. Ausgestattet mit dieser Fähigkeit testeten sie die Wirkung zweier potenzieller Proteasom-hemmender Substanzen. Sie sahen, wie sie an das aktive Zentrum des Proteasoms binden und unter welchen Umständen das Proteasom seine Arbeit einstellt, was für die Zelle des Parasiten tödlich ist.
Weitere Informationen:
Jan Silhan et al., Strukturelle Aufklärung des rekombinanten 20S-Proteasoms von Trichomonas vaginalis, gebunden an kovalente Inhibitoren, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-53022-w