Während der Erkältungs- und Grippesaison ist überschüssiger Schleim ein häufiges, unangenehmes Krankheitssymptom, doch die schlüpfrige Substanz ist für die menschliche Gesundheit unerlässlich. Um seine vielfältigen Rollen besser zu verstehen, synthetisierten Forscher den Hauptbestandteil des Schleims, die mit Zucker überzogenen Proteine, die Mucine genannt werden, und entdeckten, dass die Veränderung der Mucine gesunder Zellen, sodass diese denen von Krebszellen ähneln, dazu führt, dass sich gesunde Zellen krebsähnlicher verhalten.
Die Forscherin präsentierte ihre Ergebnisse auf der Frühjahrstagung des Amerikanische Chemische Gesellschaft (ACS).
„Hunderte Jahre lang galt Schleim als Abfallmaterial oder einfach nur als Barriere“, sagt Jessica Kramer, Professorin für Biomedizintechnik und Leiterin der Studie. Tatsächlich dient es als Barriere und reguliert den Transport kleiner Moleküle und Partikel zu den darunter liegenden Epithelzellen, die die Atemwege und den Verdauungstrakt auskleiden. Aber es leistet noch viel mehr.
Studien zeigen, dass Schleim und Muzine biologisch aktiv sind und eine Rolle bei der Immunität, dem Zellverhalten und der Abwehr von Krankheitserregern und Krebs spielen. Kramers Team an der University of Utah fand beispielsweise kürzlich heraus, dass bestimmte an Mucine gebundene Zucker die Coronavirus-Infektion in Zellkulturen hemmten.
„Ein Teil der Herausforderung bei der Untersuchung von Schleim und Muzinen im Allgemeinen besteht darin, dass sie über eine große Vielfalt an Proteinstrukturen verfügen“, erklärt Kramer. Obwohl Menschen mehr als 20 Mucin-Gene gemeinsam haben, werden diese Gene in verschiedenen Geweben unterschiedlich exprimiert und zusammengefügt, um eine Reihe von Proteinen zu erzeugen. Darüber hinaus modifizieren Zellen diese Proteine auf vielfältige Weise mit unterschiedlichen Zuckern, um den Bedürfnissen des Körpers gerecht zu werden.
Erschwerend kommt hinzu, dass genetische Faktoren allein die Muzinzusammensetzung nicht bestimmen. Auch Ernährungs- und Umweltfaktoren können Einfluss darauf haben, welche Zucker an diese Proteine gebunden werden. Daher kann die Schleimzusammensetzung von Person zu Person, von Tag zu Tag und von Gewebe zu Gewebe erheblich variieren, was es schwierig macht, die biologischen Wirkungen eines bestimmten Mucins zu identifizieren.
Um die Eigenschaften von Mucin zu untersuchen, können Forscher Schleim von Tieren in Schlachthöfen sammeln, sagt Kramer. „Letztendlich ist es aber ziemlich arbeitsintensiv und schwer zu reinigen. Und bei der Ernte werden normalerweise die klebrigen, schleimigen Eigenschaften zerstört.“
Alternativ könne man Mucine auch handelsüblich kaufen, erklärt Kramer. Da die Variabilität von Charge zu Charge jedoch zu Problemen bei der experimentellen Reproduzierbarkeit führen kann, werden Methoden benötigt, um synthetische Mucine zuverlässig in großem Maßstab und zu einem angemessenen Preis herzustellen.
In Ermangelung einer einfachen genetischen Methode zur Herstellung einzelner Mucine kombinierte Kramers Labor synthetische Chemie und bakterielle Enzyme, um die Kernpolypeptide zu erzeugen, und fügte dann selektiv Zucker hinzu, um einzigartige synthetische Mucine zu erzeugen.
Dies ermöglicht es den Forschern, die physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften einzelner Arten von Mucinmolekülen zu testen und die Auswirkungen der Veränderung einzelner Zucker- oder Proteinsequenzen zu ermitteln.
Kramer wendet zusammen mit dem Labor ihrer Mitarbeiterin Jody Rosenblatt am King’s College London die Muzine ihres Teams auf Fragen der Krebsbiologie an. Insbesondere erforschen die Wissenschaftler den Einfluss von Mucinen auf die frühesten Stadien der Tumorentstehung.
Frühere Studien in anderen Labors haben gezeigt, dass in die Oberfläche von Krebszellen eingebettete Mucine die Metastasierung, also die Ausbreitung von Krebs auf andere Gewebe im Körper, fördern. Diese Mucine können den Krebszellen auch dabei helfen, der Abwehr des Immunsystems zu entkommen, indem sie die Aktivierung von Immunzellen blockieren.
„Wir bauen synthetische Mucine, um zu verstehen, wie die chemischen Aspekte dieser Proteine das Verhalten von Krebszellen beeinflussen“, erklärt Kramer. „Es war bisher nicht möglich, diese Dinge zu untersuchen, weil wir die molekularen Eigenschaften von Muzinen mit herkömmlichen genetischen und biochemischen Methoden nicht kontrollieren können.“
Wenn gutartige Epithelzellen wachsen, drängen sie sich normalerweise zusammen und einige werden aus der Epithelschicht entfernt, um eine konsistente und stabile Gewebestruktur aufrechtzuerhalten. Als Kramers Team die Zellen so konstruierte, dass sie eine voluminöse, mucinreiche Oberfläche ähnlich der von Krebszellen aufwiesen, hörten die Zellen auf, sich normal zu extrudieren, und häuften sich an, wodurch etwas entstand, das wie der Anfang von Tumoren aussah.
Kramer stellt jedoch schnell fest, dass ihr Team nicht festgestellt hat, ob sich die Genetik der Zellen verändert hat, und daher noch nicht abschließend sagen kann, ob die gesunden Zellen in Krebszellen umgewandelt wurden. Diese Studien sind noch nicht abgeschlossen.
Die Erkenntnisse werden für die Entwicklung möglicher Krebsbehandlungen, die auf Muzine abzielen, von entscheidender Bedeutung sein, da sie dazu beitragen werden, herauszufinden, welche Teile der Muzinmoleküle für die Tumorbildung am wichtigsten sind.
Wissenschaftler versuchen seit Jahrzehnten, auf Mucin abzielende Therapeutika zu entwickeln, aber das hat nicht gut funktioniert, teilweise weil die Zuckergruppen an den Molekülen nicht vollständig berücksichtigt wurden, sagt Kramer.
„Bei einem Impfstoff können wir nicht nur die Proteinsequenz berücksichtigen, denn so sieht das Molekül für das Immunsystem nicht aus. Stattdessen sieht eine Immunzelle, wenn sie auf die Oberfläche einer Krebszelle trifft, zuerst den Zucker und nicht.“ das Proteinrückgrat.“ Daher glaubt sie, dass ein wirksamer Impfstoff auf diese Muzinzucker abzielen muss.
Über Krebs hinaus bietet die Fähigkeit, die Proteinsequenz und Zucker zuverlässig zu modifizieren und skalierbare Mengen synthetischer Mucine zu produzieren, Möglichkeiten, diese Moleküle als Antiinfektiva, Probiotika und Therapien zur Unterstützung der Fortpflanzungs- und Frauengesundheit zu entwickeln, sagt Kramer.