Künstliche Intelligenz hilft bei der Entdeckung von superstark bindenden Antikörpern

Wissenschaftler der University of California San Diego School of Medicine haben eine auf künstlicher Intelligenz (KI) basierende Strategie zur Entdeckung hochaffiner Antikörper-Medikamente entwickelt.

In der Studie, veröffentlicht am 28. Januar 2023 in Naturkommunikationverwendeten die Forscher den Ansatz, um einen neuen Antikörper zu identifizieren, der ein wichtiges Krebsziel 17-mal fester bindet als ein vorhandenes Antikörper-Medikament. Die Autoren sagen, dass die Pipeline die Entdeckung neuartiger Medikamente gegen Krebs und andere Krankheiten wie COVID-19 und rheumatoide Arthritis beschleunigen könnte.

Um ein erfolgreiches Medikament zu sein, muss ein Antikörper fest an sein Ziel binden. Um solche Antikörper zu finden, beginnen Forscher typischerweise mit einer bekannten Antikörper-Aminosäuresequenz und verwenden Bakterien- oder Hefezellen, um eine Reihe neuer Antikörper mit Variationen dieser Sequenz herzustellen. Diese Mutanten werden dann auf ihre Fähigkeit bewertet, das Zielantigen zu binden. Die Untergruppe von Antikörpern, die am besten funktionieren, wird dann einer weiteren Mutations- und Bewertungsrunde unterzogen, und dieser Zyklus wiederholt sich, bis eine Reihe eng bindender Finalisten hervorgeht.

Trotz dieses langen und teuren Prozesses sind viele der resultierenden Antikörper in klinischen Studien immer noch nicht wirksam. In der neuen Studie haben Wissenschaftler der UC San Diego einen hochmodernen Algorithmus für maschinelles Lernen entwickelt, um diese Bemühungen zu beschleunigen und zu rationalisieren.

Der Ansatz beginnt ähnlich, indem Forscher eine anfängliche Bibliothek von etwa einer halben Million möglicher Antikörpersequenzen erstellen und sie auf ihre Affinität zu einem bestimmten Proteinziel untersuchen. Aber anstatt diesen Vorgang immer und immer wieder zu wiederholen, speisen sie den Datensatz in ein Bayes’sches neuronales Netzwerk, das die Informationen analysieren und daraus die Bindungsaffinität anderer Sequenzen vorhersagen kann.

„Mit unseren Werkzeugen für maschinelles Lernen können diese anschließenden Runden der Sequenzmutation und -auswahl schnell und effizient auf einem Computer statt im Labor durchgeführt werden“, sagte Seniorautor Wei Wang, Ph.D., Professor für Zelluläre und Molekulare Medizin an Medizinische Fakultät der UC San Diego.

Ein besonderer Vorteil ihres KI-Modells ist die Fähigkeit, die Gewissheit jeder Vorhersage zu melden. „Im Gegensatz zu vielen KI-Methoden kann unser Modell uns tatsächlich sagen, wie sicher es in jeder seiner Vorhersagen ist, was uns hilft, die Antikörper einzustufen und zu entscheiden, welche bei der Arzneimittelentwicklung priorisiert werden sollen“, sagte Wang.

Um die Pipeline zu validieren, machten sich die Projektwissenschaftler und Co-Erstautoren der Studie Jonathan Parkinson, Ph.D., und Ryan Hard, Ph.D. daran, einen Antikörper gegen den programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) zu entwickeln, a Protein, das bei Krebs stark exprimiert wird und Ziel mehrerer im Handel erhältlicher Krebsmedikamente ist. Mit diesem Ansatz identifizierten sie einen neuartigen Antikörper, der 17-mal besser an PD-L1 bindet als Atezolizumab (Markenname Tecentriq), der Wildtyp-Antikörper, der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die klinische Verwendung zugelassen ist.

Diesen Ansatz nutzen die Forscher nun, um vielversprechende Antikörper gegen andere Antigene wie SARS-CoV-2 zu identifizieren. Sie entwickeln auch zusätzliche KI-Modelle, die Aminosäuresequenzen auf andere Antikörpereigenschaften analysieren, die für den Erfolg klinischer Studien wichtig sind, wie Stabilität, Löslichkeit und Selektivität.

„Durch die Kombination dieser KI-Tools können Wissenschaftler möglicherweise einen zunehmenden Teil ihrer Bemühungen zur Entdeckung von Antikörpern auf einem Computer statt am Labortisch durchführen, was möglicherweise zu einem schnelleren und weniger fehleranfälligen Entdeckungsprozess führt“, sagte Wang. „Es gibt so viele Anwendungen für diese Pipeline, und diese Ergebnisse sind wirklich nur der Anfang.“