Kryo-ET-Studie liefert virale Nahaufnahme von HTLV-1, dem „übersehenen Cousin von HIV“

In Zusammenarbeit mit der University of Minnesota und der Cornell University liefern Martin Obr und Florian Schur vom Institute of Science and Technology Austria (ISTA) neue Details zur Architektur von HTLV-1 (Humanes T-Zell-Leukämievirus Typ 1) mittels Kryo-Elektronentomographie (Kryo-ET) – einer Methode zur Analyse der Strukturen von Biomolekülen in hoher Auflösung.

Ihre Ergebnisse waren veröffentlicht In Natur Struktur- und Molekularbiologie.

Der Cousin von HIV

Obr und Schur begegneten sich zum ersten Mal, als sie an HIV-1 (Humanes Immundefizienzvirus Typ 1) arbeiteten und dessen Struktur besser verstehen wollten. Obr schloss sich dann als Postdoc Schurs Forschungsgruppe am ISTA an. Sie verlagerten ihren Fokus auf HTLV-1 – ein weniger bekanntes Virus aus derselben Retrovirusfamilie wie HIV-1 –, da sie dessen Architektur nur unzureichend verstanden.

„HTLV-1 ist der etwas übersehene Cousin von HIV“, sagt Schur. „Es ist weniger verbreitet als HIV-1, aber es gibt weltweit viele Fälle.“

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation leben derzeit zwischen 5 und 10 Millionen Menschen mit HTLV-1. Während die meisten Infektionen asymptomatisch bleiben, führen etwa 5 % zu aggressiven Erkrankungen wie der adulten T-Zell-Leukämie/dem adulten T-Zell-Lymphom – einer Krebsform mit einer Prognose von weniger als einem Jahr.

„HTLV-1 ist ein menschlicher Krankheitserreger, der schwere Krankheiten verursacht, und sollte im Mittelpunkt unserer Forschung stehen, um Fragen zu seinen Funktionen und seiner Struktur zu beantworten“, fügt Obr hinzu.

Das virale Gitter

Besonders interessant für die Wissenschaftler war die Struktur des Viruspartikels – eine Information, die ihnen bislang verborgen blieb. „Bei der Entstehung eines Virus entsteht zunächst ein Partikel. Dieses ist allerdings noch nicht infektiös. Um infektiös zu werden, muss das unreife Viruspartikel einen Reifungsprozess durchlaufen“, erklärt Schur.

Das HTLV-1-Partikel besteht aus einem Gitter aus Proteinen (Bausteinen), die in einer kugelförmigen Schale angeordnet sind. Diese Schale erfüllt eine wichtige Funktion: Sie schützt das virale genetische Material, bis die Wirtszelle infiziert ist. Aber wie sieht dieses Gitter im Detail aus, was sind seine Hauptbestandteile und unterscheidet es sich von anderen Viren?

„Wir hatten einen Unterschied zu anderen Viren erwartet, aber das Ausmaß hat uns völlig umgehauen“, sagt Obr.

Ein einzigartiges Virus

Die Analyse der Wissenschaftler ergab, dass sich das Gitter des unreifen HTLV-1 deutlich von dem anderer Retroviren unterscheidet. Seine Bausteine ​​sind auf einzigartige Weise zusammengesetzt, und infolgedessen sieht seine Gesamtarchitektur anders aus. Darüber hinaus unterscheidet sich auch der „Klebstoff“, der das Konstrukt zusammenhält.

Bei den meisten Retroviren besteht das Gitter aus einer oberen und einer unteren Schicht. Normalerweise fungiert die untere Schicht als Klebstoff und sorgt für die strukturelle Integrität, während die obere Schicht die Form definiert.

„Beim HTLV ist es umgekehrt. Die unterste Schicht hängt quasi nur noch an einem seidenen Faden“, sagt Schur.

Natürlich stellt sich die Frage, warum HTLV-1 eine so unterschiedliche Gitterarchitektur hat. Eine mögliche Erklärung könnte sein, dass HTLV-1 einen einzigartigen Übertragungsmodus hat. HTLV-1 bevorzugt eine infizierte Zelle neben einer nicht infizierten, um sich durch direkten Kontakt zu verbreiten. HIV-1 hingegen verwendet eine zellfreie Übertragung. Es produziert Partikel, die sich überall im Blutkreislauf bewegen können.

„Aus evolutionärer Sicht war es für HTLV-1 wahrscheinlich vorteilhaft, seine Gitterstruktur für diese Art der Übertragung zu ändern. Dennoch handelt es sich zum jetzigen Zeitpunkt nur um Spekulation. Es muss experimentell überprüft werden“, fährt Obr fort.

Neue Behandlungsstrategien?

Das Verständnis dieser strukturellen Details ist ein entscheidender Schritt nach vorne, da die Arbeit den Weg für neue Behandlungsansätze zur Bekämpfung von HTLV-1-Infektionen ebnen könnte.

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Infektiosität von Retroviren zu beeinträchtigen. So könnte man beispielsweise das reife Virus im Infektionsstadium blockieren. Alternativ könnte man das unreife Virus angreifen und verhindern, dass es reift und infektiös wird. Da die Studie der Wissenschaftler die Architektur des unreifen Virus detailliert beschreibt, kann man nun Strategien entwickeln, um das Virus in diesem Reifungsstadium anzugreifen.

„Es gibt Arten von Virushemmern, die die Anordnung stören, indem sie die Bausteine ​​gezielt angreifen und verhindern, dass sie zusammenkommen. Andere wirken, indem sie das Gitter destabilisieren“, sagt Schur. „Es gibt viele Möglichkeiten.“

Die perfekte „eiskalte“ Kostprobe

Trotz ihrer Erfahrung mit der Analyse von Viren derselben Familie, wie HIV-1, brachte das aktuelle Forschungsprojekt des Teams zu HTLV-1 seine eigenen Herausforderungen mit sich. Obrs „perfekte Probe“ war der Wendepunkt.

Aus Sicherheitsgründen enthält die Probe nicht das eigentliche Virus. Stattdessen haben die Wissenschaftler virenähnliche Partikel in Zellkulturen von Säugetieren hergestellt oder die Virusbausteine ​​in Bakterienkulturen generiert.

„Wenn diese Bausteine ​​unter den richtigen Bedingungen platziert werden, fügen sie sich selbst zu Strukturen zusammen, die dem tatsächlichen unreifen Virus ähneln“, erklärt Schur. Diese nicht infektiösen Partikel werden dann schnell eingefroren, bei -196 °C in flüssigem Stickstoff gelagert und schließlich mit einem Kryo-Elektronenmikroskop (Kryo-EM) abgebildet – einem Mikroskoptyp, der hochauflösende Bilder bis zu einem Nanometer aufnimmt.

Aber können wir sicher sein, dass die Wissenschaftler das Original betrachten?

Eine berechtigte Sorge, wie Obr anmerkt: „Unseren virusähnlichen Partikeln fehlen nur ein paar Enzyme, die ihnen bei der Reifung helfen würden. Es gibt keinen Grund anzunehmen, dass das echte unreife Partikel anders aussieht.“ Diese vorsichtige Vorgehensweise stellt jedoch sicher, dass Forscher Viren sicher untersuchen und dennoch wertvolle Erkenntnisse gewinnen können.