Kryo-EM zeigt, wie das Molekül „911“ hilft, beschädigte DNA zu reparieren

Wenn während der DNA-Replikation etwas schief geht, rufen die Zellen ihre eigene Version von 911 an, um den Prozess anzuhalten und das Problem zu beheben – eine Ausfallsicherung, die für die Aufrechterhaltung der Gesundheit und die Abwehr von Krankheiten von entscheidender Bedeutung ist.

Jetzt haben Wissenschaftler des Van Andel Institute und der Rockefeller University erstmals enthüllt, wie ein Schlüsselelement dieses Reparaturprozesses – passenderweise als 911-DNA-Checkpoint-Klemme bezeichnet – an den Ort der DNA-Schädigung rekrutiert wird. Die heute veröffentlichten Ergebnisse in Natur Struktur- und Molekularbiologie, beleuchten neue Einblicke in die Art und Weise, wie Zellen sicherstellen, dass genetische Anweisungen ordnungsgemäß von einer Zellgeneration an die nächste weitergegeben werden. Das Projekt wurde von den Co-korrespondierenden Autoren der Studie, Huilin Li, Ph.D., von VAI, und Michael E. O’Donnell, Ph.D., von der Rockefeller University und dem Howard Hughes Medical Institute, geleitet.

„DNA-Schäden können schwerwiegende Folgen haben, darunter Krebs und andere Krankheiten. Aus diesem Grund haben unsere Zellen eine Vielzahl von Kontrollen und Gleichgewichten, um die DNA-Integrität sicherzustellen“, sagte Li. „Unsere hochauflösende Struktur der 911-DNA-Checkpoint-Klemme, die mit dem Molekül interagiert, das sie auf den DNA-Strang lädt, gibt uns einen detaillierten Einblick in den wesentlichen Prozess der DNA-Reparatur. Wir hoffen, dass diese Erkenntnisse für die Entwicklung neuer genutzt werden können therapeutische Strategien für Krankheiten im Zusammenhang mit DNA-Schäden.“

Jeden Tag werden Milliarden von Zellen im menschlichen Körper durch Zellteilung ersetzt, ein Prozess, bei dem sich eine Zelle in zwei spaltet. Diese grundlegende Funktion fördert das Wachstum und erleichtert die Erhaltung von Geweben wie Haut und Muskeln. Ein zentraler Teil dieses Systems ist die DNA-Replikation, bei der unsere genetische Anleitung sorgfältig repliziert wird, um sicherzustellen, dass jede Zelle eine genaue Kopie hat.

DNA-Schäden können durch Fehler in diesem Prozess oder durch andere Faktoren entstehen, die die DNA direkt schädigen, wie z. B. UV-Licht der Sonne oder Karzinogene wie Tabakrauch. Wenn ein Schaden auftritt, verfügen Zellen über Notfallreaktionssysteme, um die Replikation entweder zu stoppen, bis das Problem behoben werden kann, oder um die Zelle zu töten und so zu verhindern, dass falsche Informationen weitergegeben werden.

Hier kommt die DNA-Checkpoint-Klammer 911 ins Spiel. Wird ein DNA-Schaden erkannt, wird die ringförmige Klemme auf die DNA geladen und zur Fehlerstelle transportiert. Dort sendet es ein Signal, um die Zellteilung zu stoppen, und signalisiert gleichzeitig anderen Reparaturmolekülen, die beschädigte DNA zu entfernen und durch eine korrigierte Sequenz zu ersetzen.

Die Struktur wurde mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskope (Kryo-EM) des VAI bestimmt, die es Wissenschaftlern ermöglichen, molekulare Strukturen auf atomarer Ebene sichtbar zu machen. Im Fall der 911-DNA-Checkpoint-Klammer offenbarte die Kryo-EM auch eine Überraschung: Anstatt wie alle anderen bekannten DNA-Klemmen auf DNA vom 3′-Ende (oder „drei Striche“) zu laden, wird die 911-Klammer auf DNA von geladen das gegenüberliegende Ende, das 5′-Ende („Fünf-Prime“) genannt wird. Dieser neuartige und unerwartete Befund verändert unser Wissen über die DNA-Replikation und bereitet die Voraussetzungen für weitere Studien auf diesem Gebiet vor.