Ein vom UCL geleitetes Forschungsteam hat die erste Kristallstruktur einer alternativen DNA-Form des Insulin-Gens entdeckt.
Es wird allgemein angenommen, dass DNA aus zwei Strängen besteht, die sich umeinander winden, was als Doppelhelix bezeichnet wird. Es ist jedoch möglich, dass DNA ihre Form und Struktur ändert. Die neue Studieerschienen in Naturkommunikationenthüllt die Details der Struktur eines DNA-Typs namens i-Motiv, indem es diesen erstmals kristallisiert.
Co-Leitautorin Dr. Zoë Waller (UCL School of Pharmacy) sagte: „DNA ist unser genetisches Material und ihre Struktur ähnelt normalerweise ein wenig einer gewundenen Leiter, einer sogenannten Doppelhelix. Diese Form ist ikonisch, aber es gibt alternative DNA-Strukturen, von denen man annimmt, dass sie möglicherweise eine Rolle bei der Entwicklung genetischer Krankheiten wie Diabetes oder Krebs spielen.“
Die Forscher konzentrierten sich auf i-Motiv-DNA, die eine ineinandergreifende, knotenähnliche Struktur aufweist und deren Vorkommen in lebenden menschlichen Zellen erst 2018 bestätigt wurde.
Dr. Waller sagte: „Es war bereits bekannt, dass es im Insulin-Gen einen DNA-Bereich gibt, der sich in alternative DNA-Strukturen und -Formen falten kann. Es war auch bekannt, dass dieser DNA-Bereich von Mensch zu Mensch unterschiedlich ist. Unsere Arbeit zeigt, dass sich diese verschiedenen Varianten in der richtigen Reihenfolge zu unterschiedlichen DNA-Formen falten.“
Die Wissenschaftler verwendeten eine Kristallografietechnik, bei der eine DNA-haltige Lösung konzentriert wird, wodurch die Bildung von Kristallen ermöglicht wird. Für Forscher ist dies eine wichtige Methode, um die Struktur der DNA mittels Röntgenkristallografie zu erkennen.
Dr. Waller erklärte: „Wir konnten eine viersträngige DNA-Struktur kristallisieren, ein sogenanntes ‚i-Motiv‘. Mithilfe unserer Kristalle konnten wir mithilfe von Röntgenstrahlen genau bestimmen, wie die Struktur dieser DNA aussieht. Dabei stellte sich heraus, dass bestimmte DNA-Sequenzen spezielle, zusätzliche Wechselwirkungen aufweisen, die ihnen dabei helfen, leichter alternative DNA-Strukturen zu bilden.“
Das Forschungsteam wies nach, dass verschiedene Sequenzvarianten im Insulin-Gen unterschiedliche DNA-Strukturen bilden, die wiederum Einfluss darauf haben könnten, ob Insulin an- oder ausgeschaltet wird.
Sie zeigen, wie die Form der DNA die Funktion des Insulin-Gens beeinflussen kann, von dem man bereits weiß, dass es bei Diabetes eine entscheidende Rolle spielt. Sie hoffen, dass ihre Erkenntnisse als Orientierung für die künftige Diabetes-Behandlungsforschung dienen können.
Die von den Wissenschaftlern entwickelte Kristallstruktur kann eine computergestützte Arzneimittelforschung ermöglichen, bei der die i-Motive des Insulin-Gens gezielt anvisiert werden. Denn wenn die Wissenschaftler die spezifische 3D-Form kennen, können sie Moleküle digital entwerfen und modellieren, um zu sehen, ob sie passen.
Wenn Wissenschaftler wissen, welche Chemikalien am besten zum Zielmolekül passen, können sie unter Verwendung bestimmter Chemikalien neue Medikamente entwickeln. Dieser Prozess wird als rationales Design bezeichnet.
Da es sich um die erste Kristallstruktur dieser Art handelt, wird sie den Forschern zufolge neben dem Insulin-Gen auch als Modell für andere Ziele im Genom dienen können, die diese DNA-Form bilden.
Dr. Waller fügte hinzu: „Diese Forschung bedeutet, dass wir jetzt die Form der DNA nutzen können, um Moleküle zu entwerfen, die diese Strukturen binden, und aus denen sich dann Arzneimittel und möglicherweise Medikamente entwickeln könnten.“
Weitere Informationen:
Dilek Guneri et al., Strukturelle Einblicke in i-Motiv-DNA-Strukturen in Sequenzen aus der insulingebundenen polymorphen Region, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-50553-0