Können Mitochondrien ohne Kollateralschäden mehr Energie produzieren?

Ist es möglich, die Energieproduktion der Mitochondrien zu steigern, ohne gleichzeitig potenziell schädliche Nebenprodukte zu produzieren? Wenn ja, könnte eine solche Methode zur Behandlung einer Vielzahl neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt werden, bei denen beeinträchtigte Mitochondrien vermutlich eine zentrale Rolle spielen.

Auf der Suche nach der Antwort nutzte ein Team von Wissenschaftlern der Gladstone Institutes die Gen-Editing-Technologie CRISPR, um genau herauszufinden, welche Moleküle für die Energieerzeugung verantwortlich sind und welche Moleküle die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies oder ROS steuern – toxische Nebenprodukte, die allgemein als bekannt sind „freie Radikale.“

Ihre Erkenntnisse, die in erscheinen Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaftenkönnte zu Strategien zur Entkopplung der Energie von der ROS-Produktion führen, die bei der Entwicklung von Therapien für Krankheiten wie Parkinson oder Alzheimer hilfreich sein könnten.

„Herauszufinden, wie die Energieproduktion von der ROS-Produktion getrennt werden kann, ist wirklich entscheidend für die Behandlung mitochondrialer Dysfunktion“, sagt Gladstone-Forscher Ken Nakamura, MD, Ph.D., der die Studie leitete. „Es gibt viele Erkrankungen, einschließlich Neurodegeneration, bei denen die Steigerung der mitochondrialen Energie von Vorteil sein könnte, aber wir wollen die Zellen nicht durch toxische Nebenprodukte schädigen.“

Wenn Mitochondrien aus Zucker und Fetten Zellenergie erzeugen, setzen sie ROS frei. Wie die aus einem Kraftwerk austretende Umweltverschmutzung galten ROS lange Zeit als unerwünschte, aber schwer zu verhindernde Nebenprodukte.

Obwohl ROS einige wichtige biologische Funktionen erfüllen, ist ein Überschuss davon giftig für die Zellen und wird mit vielen chronischen und degenerativen Krankheiten in Verbindung gebracht.

Ungleichgewicht an der Wurzel der Krankheit

Die Lösung der Frage, wie Mitochondrien effizienter arbeiten können, könnte zu neuen Behandlungsansätzen für Neurodegeneration und Erkrankungen wie Herzerkrankungen, Diabetes und Krebs beitragen. Es hat sogar Auswirkungen auf ein gesundes Altern, da Mitochondrien mit zunehmendem Alter fehlerhaft werden.

In vielen Fällen ist es jedoch schwierig, genau herauszufinden, warum die Mitochondrien nicht richtig funktionieren: Produzieren sie nicht genügend Zellenergie oder produzieren sie zu viel ROS?

Nakamuras Gruppe untersuchte zuvor Zellen, um alle Gene zu entdecken, die an der Regulierung des Energieniveaus beteiligt sind. In ihrer neuen Arbeit konzentrierten sie sich auf etwa 200 dieser Gene. Mithilfe von CRISPR arbeiteten sie in Krebszellen, um die Expression jedes dieser Gene selektiv zu verringern, und untersuchten, was mit den ROS-Spiegeln geschah.

„Wir wollten herausfinden, welche Moleküle für die Energieerzeugung oder ROS-Produktion erforderlich sind“, sagt der wissenschaftliche Mitarbeiter Neal Bennett, der Erstautor der neuen Studie PNAS Studie. „Auf diese Weise konnten wir die Gene und Signalwege erkennen, die diese Systeme unabhängig voneinander verändern können, was bei der Behandlung von Krankheiten sehr hilfreich sein könnte.“

Obwohl einige Gene sowohl die Energie- als auch die ROS-Produktion beeinflussten, hatten andere einen viel stärkeren Einfluss auf ein Produkt als auf das andere.

Insgesamt bieten diese Ergebnisse einen überzeugenden Ausgangspunkt für Forscher, die Medikamente entwickeln möchten, die die mitochondriale Energie und ROS unabhängig steuern, und für diejenigen, die verstehen möchten, wie mitochondriale Dysfunktion mit Krankheiten zusammenhängt.

Das Team plant, weitere Untersuchungen zu den Auswirkungen veränderter ROS-Werte auf die Zellgesundheit durchzuführen und festzustellen, ob ihre Ergebnisse auch auf andere Zelltypen, einschließlich Gehirnzellen, zutreffen.