Ein natürliches kleines Molekül, das aus einer Zypresse gewonnen wird, kann Eisen in lebenden Mäusen und menschlichen Zellen transportieren, denen das Protein fehlt, das normalerweise die Aufgabe erfüllt, die Anhäufung von Eisen in der Leber erleichtert und die Produktion von Hämoglobin und roten Blutkörperchen wiederherstellt, so eine neue Studie.
Die Studie, die aus einer Zusammenarbeit zwischen Forschern der University of Illinois Urbana Champaign, der University of Michigan, Ann Arbor und der University of Modena in Italien hervorgegangen ist, zeigte, dass das kleine Molekül Hinokitiol möglicherweise als „molekulare Prothese“ fungieren könnte, wenn das Eisen- Transportprotein Ferroportin fehlt oder ist defekt, was einen potenziellen Behandlungsweg für die Ferroportin-Krankheit und bestimmte Arten von Anämie bietet.
„Dies ist eine wirklich eindrucksvolle Demonstration in einem Ganztiermodell, dass eine unvollkommene Nachahmung eines fehlenden Proteins die Physiologie wiederherstellen kann, indem es als Prothese auf molekularer Ebene fungiert“, sagte der Co-Leiter der Studie, Dr. Martin D. Burke, Professor für Chemie in Illinois und Mitglied des Carle Illinois College of Medicine sowie Arzt. „Die Auswirkungen sind im Hinblick auf andere Krankheiten, die durch den Verlust der Proteinfunktion verursacht werden, wirklich sehr weitreichend.“
Ferroportin ist ein Protein, das einen Kanal für den Transport von Eisen in und aus Zellen bildet. Ferroportin-Mangel kann auf eine genetische Mutation zurückzuführen sein oder durch eine Entzündung oder Infektion verursacht werden. Patienten ohne das Protein haben eine übermäßige Ansammlung von Eisen in Leber, Milz und Knochenmark, insbesondere in einem Zelltyp, der als Makrophagen bezeichnet wird. Makrophagen in der Leber zerkauen alte rote Blutkörperchen und transportieren das darin enthaltene Eisen zum Recycling in neue rote Blutkörperchen. Ohne Ferroportin baut sich das Eisen jedoch in den Zellen auf und kann nicht recycelt werden, sagte Burke.
Das Entfernen von Blut aus dem Körper, wie es normalerweise bei anderen durch Eisenablagerungen verursachten Krankheiten der Fall ist, ist keine wirksame Behandlung, da die Ablagerungen lokalisiert sind und der Eisenspiegel im Blut tatsächlich niedrig ist, sagte der Co-Autor der Studie, Dr. Antonello Pietrangelo, Professor der Medizin in Modena. Pietrangelo war der erste, der die genetische Ferroportin-Krankheit bei Patienten im Unterschied zu einer besser dokumentierten Form der Eisenüberladung identifizierte, die zu einer Eisenanreicherung im Blutserum führt.
Burkes Gruppe in Illinois hat 2017 detailliert die Fähigkeit von Hinokitiol beschrieben, Eisen durch Zellmembranen zu transportieren und Anämie bei Zebrafischen zu korrigieren, und es als potenziellen Kandidaten für therapeutische Anwendungen etabliert. In der neuen Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift PNASuntersuchten Forscher die Wirkung von Hinokitiol an lebenden Mäusen, denen das Gen für Ferroportin fehlt, sowie an Makrophagen von Patienten mit Ferroportin-Erkrankung.
Die Forschungsgruppe von Michigan-Professor Young-Ah Seo, die genetische Störungen von Eisen und Mangan untersucht, lieferte den Proof-of-Concept, dass Hinokitiol die Anämie bei Mäusen verbessern könnte.
„Wir haben gesehen, dass die mit Hinokitiol behandelten Mäuse die Eisenansammlung in der Leber reduzierten und die Produktion von Hämoglobin und roten Blutkörperchen verbesserten“, sagte Seo, Professor für Ernährungsbiochemie und Mitautor der Studie. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Hinokitiol Eisen von der Leber zu den roten Blutkörperchen transportieren und so das Hämoglobin bei Mäusen verbessern könnte.“
Die Forscher stellten fest, dass, obwohl die Eisenverteilung bei mit Hinokitiol behandelten Mäusen immer noch unter dem Normalwert lag, die Hämoglobin- und Erythrozytenwerte auf den normalen Bereich verbessert wurden. Dies deutet darauf hin, dass das kleine Molekül, obwohl es kein perfekter Ersatz für Ferroportin ist, Anämie wirksam behandeln könnte, sagte Stella Ekaputri, Doktorandin aus Illinois, die Erstautorin der Studie.
„In gesunden Organismen gibt es eine Funktionsschwelle. Unser Ziel ist es, einen kleinen Schub zu geben, damit die Schwelle erreicht wird“, sagte Ekaputri. „Obwohl unser kleines Molekül nicht perfekt ist, wird die Homöostase für Hämoglobin wiederhergestellt. Nur ein kleiner Schub reicht aus, um die Engpässe zu überwinden, die durch den Ferroportin-Mangel entstehen.“
Die Forscher forschten tiefer, um die Mechanismen zu verstehen, wie Hinokitiol den Eisentransport und die Hämoglobinproduktion bei Mäusen stärkte. Sie fanden heraus, dass Hinokitiol in den Makrophagen, wo es sich angesammelt hatte, an Eisen bindet und das Eisen aus den Zellen transportiert. Dann übergab Hinokitiol das Eisen an ein anderes Protein, Transferrin, das das Eisen wieder in den normalen Hämoglobin-Produktionszyklus einführte, fanden die Forscher heraus.
Die Forscher bestätigten, dass Hinokitiol in menschlichen Zellen auf die gleiche Weise funktioniert, indem sie seine Wirkung in Lebermakrophagen von menschlichen Patienten mit Ferroportin-Krankheit untersuchten.
„Anhand der Makrophagen unserer Patienten konnten wir zeigen, dass Hinokitiol sehr effizient ‚freies Eisen‘ und auch Eisenspeicher aus Makrophagen von Patienten mit unterschiedlichen Mutationen entfernen kann“, sagte Pietrangelo. „Dies, kombiniert mit den Daten bei Mäusen, die zeigen, dass Hinokitiol auch in vivo wirksam ist, eröffnet einen völlig neuen Weg für die Behandlung dieser Erkrankung.“
Stella Ekaputri et al, Ein kleines Molekül verteilt Eisen in Ferroportin-defizienten Mäusen und von Patienten stammenden primären Makrophagen, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2121400119
Zur Verfügung gestellt von der University of Illinois Urbana Champaign