Kernflecken als Schlüsselknoten für die Regulierung der Genexpression identifiziert

Wissenschaftler der University of California, Irvine, haben herausgefunden, dass Kernflecken, ein membranloses Organell im Zellkern, als zentrale Knotenpunkte für die Verarbeitung am 3‘-Ende der prä-mRNA dienen. Diese Entdeckung erweitert unser Verständnis darüber, wie sich die räumliche Organisation innerhalb von Zellen auf die Genexpression auswirkt, und könnte neue Wege zur Behandlung von Krankheiten eröffnen, die durch RNA-Verarbeitungsdefekte beeinflusst werden.

Veröffentlicht in Molekulare ZelleDie Studie zeigt, dass RBBP6, ein entscheidender Faktor bei der Verarbeitung des 3′-Endes vor der mRNA, über seine intrinsisch ungeordnete Region an Kernflecken lokalisiert ist.

Diese Lokalisierung ist für eine effiziente Prozessierung am 3‘-Ende der prä-mRNA in menschlichen Zellen von wesentlicher Bedeutung, und die Forscher fanden heraus, dass mehr als 50 % der Gene an Kernflecken eine Prozessierung am 3‘-Ende durchlaufen. Diese Ergebnisse unterstreichen die integrative Rolle von Kernflecken bei der Koordinierung der Transkription, des Spleißens und der Bildung des 3′-Endes.

„Die Verarbeitung des 3′-Endes vor der mRNA ist ein entscheidender Schritt in der mRNA-Biogenese, und ihre Fehlregulation ist mit einer Vielzahl von Krankheiten, einschließlich Krebs, verbunden“, sagte der korrespondierende Autor Yongsheng Shi, Ph.D., Professor für Mikrobiologie und Molekulargenetik an der UC Irvine . „Unsere Arbeit identifiziert zum ersten Mal, wo die Verarbeitung des prä-mRNA-3‘-Endes in der Zelle stattfindet. Durch das Verständnis dieser räumlichen Organisation können wir besser entschlüsseln, wie Störungen in diesen Prozessen zur Krankheit beitragen.“

Seit Jahren stellt das Fachgebiet Hypothesen zur Funktion von Kernflecken in Zellen auf, insbesondere im Zusammenhang mit anderen mRNA-Verarbeitungsschritten wie dem Spleißen. Allerdings war das direkte Testen dieser Funktionen aufgrund der Komplexität der RNA-Verarbeitungsmaschinen eine Herausforderung.

Diese neue Forschung unter der Leitung des Erstautors Yoseop Yoon, Ph.D., ging diese Herausforderung an, indem sie identifizierte, dass RBBP6 sich in Kernflecken lokalisiert, und seine funktionelle Domäne von der Domäne unterschied, die für die Lokalisierung verantwortlich ist. Durch diese Unterscheidung und den Einsatz fortschrittlicher Bildgebungs-, Sequenzierungs- und biochemischer Techniken konnten die Forscher direkt testen, ob die Lokalisierung von RBBP6 an Kernflecken für die Verarbeitung des 3′-Endes der prä-mRNA entscheidend ist.

„Zusätzlich zu seiner entscheidenden Rolle bei der mRNA-Verarbeitung in Kernflecken bindet RBBP6 über seine lange, intrinsisch ungeordnete Region auch an viele bekannte Tumorsuppressorproteine, wie z. B. p53“, sagte Shi. „Es ist bekannt, dass diese Proteine ​​ihre Zielgene an Kernflecken rekrutieren, um die Genexpression zu steigern, die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch unbekannt. Unsere zukünftige Arbeit wird diese Wechselwirkungen und ihre Auswirkungen auf die Genregulation und Krebs untersuchen.“