Wenn Wissenschaftler neue Moleküle entwickeln-ob für die Zwecke der Landwirtschaft, der Artenkontrolle oder der lebensrettenden Medikamente-, ist es wichtig, genau zu wissen, was ihre Ziele sind. Das gründliche Verständnis der beabsichtigten und unbeabsichtigten Wechselwirkungen eines Moleküls ist entscheidend für die Gewährleistung seiner Sicherheit und Wirksamkeit.
Ein Kegelschnecken -Toxin, von dem bekannt ist, dass es sowohl Insekten als auch Fisch -inspirierte Weizmann -Institut -Wissenschaftler, eine neue Methode zur Suche nach molekularen Zielen zu entwickeln. Durch die Kombination künstlicher Intelligenz mit traditionellen Forschungsmethoden erstellten sie eine Pipeline, die vorhersagen kann, welche Proteine natürliche Toxine beeinflussen werden, was sich sowohl auf die ökologische Forschung als auch auf die Entwicklung von Arzneimitteln auswirkt.
Die Arbeit wurde am vorgestellt 69. Jahrestagung der Biophysical Societyabgehalten vom 15. bis 19. Februar 2025 in Los Angeles.
Izhar Karbat, Ph.D., und Eitan Reuveny, Ph.D., beide Wissenschaftler am Weizmann Institute in Israel, wollten herausfinden Schnecken.
CS1 ist ein Toxin, von dem bekannt ist, dass es Kaliumkanäle blockiert – wesentliche Gateways für die Zellfunktion – und wirkt sich stark auf Fruchtfliegen und andere Insekten aus, wirkt sich jedoch nicht auf Säugetiere oder andere Kreaturen wie Mollusken aus. Genau wie genau seine Ziele in Fischen waren, blieben jedoch schwer fassbar.
„Vor drei Jahren haben wir zu der Zeit unsere besten Werkzeuge ausprobiert, um das Ziel des Conkunitzin -Toxins zu finden, und wir haben gescheitert, weil die Werkzeuge nicht gut genug waren. Und dann kamen eine große Revolution in der strukturellen Biologie, die von künstlicher Intelligenz getrieben wurde“, sagte Karbat .
In ihrem jüngsten Versuch verwendeten er und Reuveny einen zweigleisigen rechnerischen Ansatz, um die Fischkaliumkanäle zu identifizieren, die für CS1 am anfälligsten sind.
Zunächst verwendeten sie Alphafold, ein leistungsstarkes KI -Programm, um vorherzusagen, wie das Toxin an verschiedene Fischkaliumkanäle binden könnte. Dann entwickelten sie ET3, ein neues KI -Modell, das analysiert, wie sich Wassermoleküle um diese Kanäle bewegen.
ET3 wurde geschult, um Unregelmäßigkeiten bei der Bewegung von Wassermolekülen um den „Selektivitätsfilter“ zu identifizieren – dem Teil des Kanals, der kontrolliert, durch die Ionen passieren können. Das Blockieren dieses Filters schaltet den Kanal im Wesentlichen ab.
Durch die Verwendung von ET3 zur Analyse einer Vielzahl von Fischkaliumkanälen, weit über das, was mit früheren Methoden möglich gewesen wäre, konnten sie die spezifischen Kanäle identifizieren, die CS1 abzielen und wie sie verhindert, dass sie korrekt funktionieren. Wenn Kaliumkanäle wie winzige Türen sind, die den Ionenfluss in und aus Zellen steuern, wirkt CS1 im Grunde wie ein Schloss, das diese Türen schließt.
„Mithilfe der molekularen Dynamik und der neuen kI-gesteuerten Strukturwerkzeuge konnten wir die kleine Untergruppe von Kanälen in Fischen finden, die unsere Toxine mit hoher Affinität binden und wahrscheinlich das eigentliche Ziel der Kegelschnecke sind“, sagte Karbat.
„Diese neue Pipeline bietet aufregende Möglichkeiten und Zukunftsaussichten mit ökologischen Studien, um echte chemische Wechselwirkungen in realen ökologischen Systemen zu untersuchen“, sagte Karbat. Er fügte hinzu, dass es auch in der Arzneimittelentwicklung verwendet werden könnte, um Ziele auf der Grundlage der Struktur eines Arzneimittels zu identifizieren oder mögliche Off-Target-Wechselwirkungen zu identifizieren.
Als Beispiel sagte Karbat: „Wenn Sie ein Medikament entwickeln, das einen Kanal im menschlichen Gehirn aktiviert, möchten Sie nicht, dass das gleiche Medikament einen Kanal im menschlichen Herzen beeinflusst und einen Herzinfarkt verursacht.“
„Die Leistung dieser Pipeline ist, dass wir uns auf ein Ziel oder jedes Molekül konzentrieren können, an dem wir interessiert sind, und sein Match finden“, sagte Reuveny.